[发明专利]一种含Difelikefalin的微球及其冻干注射剂及其制备方法

权利要求书

1.聚乳酸/羟基乙酸/乙二醇/氨基酸交叉臂琥珀酰树脂，其特征在于，结构式如下所示：

其中x为5-10的整数、y为5-10的整数、n为5-6的整数。

2.权利要求1所述的聚乳酸/羟基乙酸/乙二醇/氨基酸交叉臂琥珀酰树脂的制备方法，其特征在于合成路线如下所示：

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：

(1)环合步骤：乳酸和氯乙酸在强酸型离子交换树脂和甲苯存在下加热回流发生环合反应，制备得到乳酸/羟基乙酸的环合物；

(2)开环步骤：将聚乙二醇300、碳酸钠加入到DMF溶液，加入步骤(1)得到的乳酸/羟基乙酸的环合物加热反应1-3小时，反应结束后，后处理得到聚乳酸/羟基乙酸/乙二醇聚合物。

(3)缩合步骤：将式A的N-羟基琥珀酰亚胺类似物、氯化亚砜加入甲苯溶液中，加热回流反应1-2小时，蒸馏除去未反应的氯化亚砜，随即加入步骤(2)所得聚乳酸/羟基乙酸/乙二醇聚合物和三乙胺，常温反应1-2小时，得到式II所示的聚乳酸/羟基乙酸/乙二醇/氨基酸交叉臂琥珀酰树脂。

4.权利要求1所述的聚乳酸/羟基乙酸/乙二醇/氨基酸交叉臂琥珀酰树脂在制备微球制剂中的应用；优选在制备difelikefalin多肽类的微球制剂中的应用。

5.一种difelikefalin微球，其特征在于，包括微球总质量10-15％的Difelikefalin以及微球总质量85-90％的权利要求1所述的聚乳酸/羟基乙酸/乙二醇/氨基酸交叉臂琥珀酰树脂。

6.根据权利要求5所述的微球，其特征在于，微球粒径为10-46μm，优选15-28μm。

7.根据权利要求5所述的微球，其特征在于，所述的微球通过以下方法制备得到：将Difelikefalin、聚乳酸/羟基乙酸/乙二醇/氨基酸交叉臂琥珀酰树脂溶解于有机溶剂，作为分散相；采用喷雾干燥法，运用直径为25或50μm喷嘴，分散相中聚乳酸/羟基乙酸/乙二醇/氨基酸交叉臂琥珀酰树脂的浓度0.05-0.5g/ml，喷雾后形成均匀液滴，滴加到浓度为0.1-3wt％的聚乙烯醇水溶液中，乳化，凝聚成微球，微球固化后，分离出Difelikefalin微球；所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮中的一种或一种以上。

8.一种Difelikefalin微球冻干粉针剂，其特征在于，按照组分和重量百分含量为：权利要求5-7中任一项所述的Difelikefalin微球1份、冻干支撑剂150-250份，助悬剂10-30份，渗透性调节剂20-50份。

9.根据权利要求8所述的Difelikefalin微球冻干粉针剂，其特征在于，所述的冻干支撑剂为甘露醇、蔗糖、右旋糖、乳糖、海藻糖中的一种或几种，所述的助悬剂羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种，所述的渗透性调节剂为氯化钠。

10.权利要求1所述的Difelikefalin微球冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，包含：将助悬剂、冻干支撑剂、渗透压调节剂用灭菌注射用水溶解，无菌过滤，将权利要求5-7中任一项所述的Difelikefalin微球混悬于滤液中，搅拌均匀，制成混悬液，将该混悬剂在搅拌条件下分装于西林瓶中，迅速冷冻干燥，水分含量控制在0.1-5wt％，即得最终成品。