[发明专利]一种类肽化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种类肽化合物及其制备方法和应用，所述类肽化合物的氨基酸序列为5‑羟色氨酰‑β丙氨酰‑脯氨酸(5‑HyTrp‑bAla‑Pro)，具有如式Ⅰ所示的结构。本发明的类肽化合物5‑HyTrp‑bAla‑Pro的血管紧张素转换酶(ACE)活性抑制的IC₅₀为23.28±0.29μmol/L，可以抵御体内蛋白酶的进一步水解，作为治疗高血压等心血管病药物和功能食品有效成份的先导化合物具有良好的潜力和应用价值。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种类肽化合物及其制备方法和应用。

背景技术

《中国心血管病报告2019》指出我国的心血管病患病率处于持续上升阶段。高血压是心血管疾病的主要危险因素已成共识，它是我国心血管疾病患病率持续上升的推动因素。2015年全国高血压调查显示表明我国的高血压病患率为27.9％，全国高血压患者数估计达2.45亿。2017年，我国有254万人死于高收缩压，如果所有高血压患者得到治疗并控制血压，将减少80.3万例心血管病事件/年(中国心血管健康与疾病报告编写组，中国循环杂志，2020,35(9):833-854)。

在血压调节的机制中，肾素－血管紧张素系统(Renin-Angiotensin System，RAS)发挥着重要的作用。血管紧张素原在肾素的作用下生成血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)，AngⅠ随后在抑制血管紧张素转化酶(Angiotensin Converting Enzyme，ACE)的作用下形成血管紧张素Ⅰ(AngⅡ)，AngⅡ与血管内皮表面的血管紧张素受体Ⅰ(ATⅠ)作用，促进全身微动脉收缩，使血压升高。因此，ACE成为降压药物的靶点。临床上一线降压的普利类药物均是血管紧张素转换酶抑制剂(ACEⅠ)，在治疗高血压、心肌肥大和心力衰竭等心血管病中发挥了重要作用。但是，它们也具有一定的副作用，如干咳、皮疹、血管性水肿和肾损伤等。

ACEⅠ类药物是一类肽类和修饰氨基酸类物质，一些天然的蛋白质水解获得的肽段也具有ACE抑制作用，发挥了重要的降血压作用(Miralles B,Amigo L,Recio I.Criticalreview and perspectives on food-derived antihypertensivepeptides.J.Agric.Food Chem.,2018,66(36):9384-9390.)，同时不会产生常见普利类药物的副作用。因此，开发较少化学修饰的新型类肽化合物，成为开发安全无副作用的ACE抑制剂和降血压药物的需求。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种类肽化合物5-HyTrp-bAla-Pro及其制备方法和应用，本发明从定量构效关系(QSAR)出发，利用食源性稀有氨基酸5-羟基色氨酸(5-Hydroxytryptophan，5-HyTrp)和β丙氨酸(β-Alanine，bAla)为基础，结合抗高血压活性肽C末端Pro耐受肽酶水解的构效特点，设计形成类肽化合物5-HyTrp-bAla-Pro，通过AutoDockVina software(v1.1.2)分析设计化合物和ACE相互的化学特性，进一步通过液相合成法制备，进行了体外ACE抑制分析，确定了新型化合物的ACE抑制活性，作为高血压等心血管病药物和保健品活性成分具有良好的应用前景。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种类肽化合物，所述类肽化合物的氨基酸序列为5-羟色氨酰-β丙氨酰-脯氨酸，具有如下式Ⅰ所示的结构：

一种类肽化合物的制备方法，包括以下步骤：

步骤1)将N-叔丁氧羰基-5-羟色氨酸和羟基丁二酰亚胺置入容器中，加入四氢呋喃溶解至澄清，继续加入二环己基碳二酰亚胺，搅拌，反应过夜；

步骤2)将步骤1)所得反应液进行真空抽滤，在滤液中加入丙烯酸乙酯和H₂O进行层析；吸取上层液体，洗涤，干燥，旋转蒸干，制得的油状物为N-叔丁氧羰基-5-羟色氨酰-丁二酰亚胺；