[发明专利]一种瑞格列奈氘标记代谢物的制备方法

说明书

本发明公开了一种瑞格列奈氘标记代谢物的制备方法，本发明以羟基保护的2‑（3‑羟基哌啶‑1‑基）苯甲腈为原料，通过六步反应，实现瑞格列奈氘标记代谢物的合成。本发明提供的制备方法，工艺设计合理，可操作性强，反应条件比较温和，产率高。本发明制备得到的瑞格列奈氘标记代谢物，可为瑞格列奈质量、安全性和效能科学评价提供重要依据，为该药的进一步研究提供了标准对照。同位素标记的药物可以用来追踪药物在生物体内的代谢过程，在临床药代动力学研究中具有极大的应用研究价值。

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，具体设计一种瑞格列奈氘标记代谢物的制备方法。

技术背景

瑞格列奈(Repaglinide)，为新型的非磺酰脲类短效口服促胰岛素分泌降糖药。其通过刺激胰腺释放胰岛素使血糖水平快速降低，此作用依赖于胰岛中有功能的β细胞。与其他口服促胰岛素分泌降糖药的不同，在于其通过与不同的受体结合以关闭β细胞膜中APT-依赖性钾通道，使β细胞去极化，打开钙通道，使钙的流入增加，诱导β细胞分泌胰岛素。瑞格列奈促胰岛素分泌作用较磺酰胺类快。

随着时代的进步、科技水平的提高，人们对药品上市前必须对药品进行质量、安全性和效能科学评价的重要性等有了更加充分的认识，其中与药品质量密切相关的是药物所含氘标记代谢物的控制。氘标记代谢物往往与药品安全性有关，且在少数情况下与效能也有关。因此，控制氘标记代谢物的水平，在药物开发研究过程中越来越受到医药工作者的重视。

本发明提供的瑞格列奈氘标记代谢物的合成方法，尚未见报道，对瑞格列奈氘标记代谢物进行相关的药理学、药动学等研究，氘标记的药物可以用来追踪药物在生物体内的代谢过程，在临床药代动力学研究中具有极大的应用研究价值。

发明内容

发明目的：本发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供一种工艺设计合理，产率高，操作过程方便可控的新型药物分子瑞格列奈氘标记代谢物的合成方法。

技术方案：为了实现以上目的，本发明采取的技术方案为：

本发明制备得到的瑞格列奈氘标记代谢物，化学名称为2-乙氧基-4-(2-(((1-(2-(3-羟基哌啶-1-基)苯基)-3-(甲基-d3)丁基-3,4,4,4-d4)氨基)-2-氧乙基)苯甲酸，分子量为475.64，分子式为C₂₇H₂₉D₇N₂O₅，结构式如下：

一种瑞格列奈氘标记代谢物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)将标记的异溴丁烷做成格式试剂Ⅲ后再和化合物Ⅱ羟基保护的2-(3-羟基哌啶-1-基)苯甲腈反应，得到化合物Ⅳ；

(2)取化合物Ⅳ溶于有机溶剂中，加入还原剂，加热搅拌反应，再经酸碱洗后得到化合物Ⅴ；

(3)取化合物Ⅴ溶于极性非质子溶剂中，加入卤代硅烷和有机碱，反应得到化合物Ⅵ；

(4)取化合物Ⅵ和Ⅶ溶于有机溶剂中，加入缩合剂后得到化合物Ⅷ；

(5)取化合物Ⅷ溶于有机溶剂中，在冰浴条件下，加入无机碱，加热反应，反应完后调酸析出的固体经干燥后得到Ⅸ；

(6)将化合物Ⅸ溶于有机溶剂中，加入无机酸加热反应，得到化合物Ⅰ，即瑞格列奈氘标记代谢物。

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作为优选方案，以上所述的瑞格列奈氘标记代谢物的制备方法，包括如下步骤：