[发明专利]一种1,5-二芳基吡唑衍生物、合成方法及用途

说明书

本发明涉及一种1,5‑二芳基吡唑衍生物及其抗菌应用，本发明在塞来昔布结构基础上对1,5‑二芳基进行结构修饰得到1,5‑二芳基吡唑衍生物，合成得到的目标分子经结构确证后进行抗菌活性体内外研究。本发明的1,5‑二芳基吡唑衍生物具有较好的抗菌活性，可用于细菌的抗感染治疗，为临床上细菌感染提供更多的用药选择。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种1,5-二芳基吡唑衍生物、合成方法及其在抗菌中的应用。

背景技术

根据最新的临床数据，病原菌的多药耐药现象呈现快速增长趋势，包括革兰氏阳性菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，革兰氏阴性菌绿脓杆菌和鲍曼不动杆菌。这是细菌感染世界上一大主要健康威胁，因此临床对于用于治疗多药耐药的病原菌的新型抗生素和替代疗法的需求十分迫切。

尽管科研人员已经做出了很多努力，但是在近二十年间也只有小部分的抗生素进入了临床。新药发现失败的原因是多因素的，一方面受限于化合物穿透膜的渗透性的理解不够完全，也受限于化学多样性等诸多原因。

重定位策略提供了抗菌药物发现的一种新策略，该策略可以分为四种类型：1)药物重定位(老药新用)；2)靶标重定位；3)先导化合物重定位和4)基于表型和靶标的重定位。抗菌药物表现出与其他药物显著不同的理化性质，一个抗菌药物常发现是跟多个靶点相结合的，新型抗菌药物的发现用重新定位策略的前3种策略往往不太合适。第四种策略一般是基于表型的筛选，优先考虑抗菌活性而不是筛选特定的酶和受体，通过这种策略，可以发现高质量的先导化合物和并被进一步的开发，因此第四种策略非常适合用于新的抗菌药物的发现，同时也能满足抗菌药物的多靶点需求和紧迫的临床医学需要。

塞来昔布是一个COX-2选择性非甾类抗炎药物，被用于治疗疼痛和炎症。塞来昔布和他的衍生物被发现具有抗菌活性，Chiu等人发现塞来昔布和他们的衍生物表现出抗革兰阴性菌Francisella tularensis的活性，因此，塞来昔布被重定位为局部广谱抗菌药物。塞来昔布的抗菌活性作用机制主要是可以抑制DNA，RNA和蛋白质合成，还可以逆转MRSA的多药耐药性现象。这些结果表明塞来昔布可能是一个抗菌药物发现的目标重定位的较好的选择。塞来昔布的结构可以被修饰，特别是在苯环的5位上连接上大的基团时，可以增强其活性，但是毒性也随之增强。

因此本领域需要发现具有更强抗菌活性的塞来昔布衍生物，为人们提供一种新的、安全有效的用药选择。

发明内容

本发明的目的旨在解决上述背景技术中提及的技术问题，提供新型抗菌化合物，具体涉及一种1,5-二芳基吡唑衍生物、合成方法及其在抗菌中的应用。

一方面，本发明提供一种1,5-二芳基吡唑衍生物，其特征在于，用通式结构(I)表示为：

其中R₁取代基为-SO₂NH₂，-NHSO₂NH₂，-CONH₂；

R₂、R₃、R₄、R₅、R₆各自独立选自-H，-CH₃，-CH₂CH₃，-F，-Cl，-Br，-I，-OCH₃，-OCH₂CH₃，-NO₂，CN，COOH；

所述1,5-二芳基吡唑衍生物不是塞来昔布。