[发明专利]抑制肺癌生长的靶标与诊断标志物uc.336及其应用

说明书

本发明为抑制肺癌生长的靶标与诊断标志物uc.336及其应用，公开了uc.336在制备肺癌诊断标志物中的应用，本发明还同时公开了uc.336表达促进剂在制备抑制肺癌生长的药物中的应用。本发明以肺癌A549、HCC827细胞为模型，过表达uc.336可显著抑制肺癌细胞A549、HCC827的体外恶性增殖能力，动物实验表明，过表达uc.336可显著抑制肺癌细胞A549的体内增殖能力，表明uc.336可以作为抑制肺癌增殖的潜在的治疗靶标。

技术领域

本发明属于生物技术领域，具体涉及抑制肺癌生长的新肿瘤标志物及新靶标发现与其应用。

背景技术

根据2018年全球癌症分析数据显示，肺癌的发病率占所有癌症的11.6％，死亡率占所有癌症的18.4％，其发病率和死亡率均位居各大癌症的首位。2015年中国癌症发病率数据显示我国新发肺癌病例约为78.7万例(占20.03％)，死亡63.1万例(占26.99％)，分别居于中国恶性肿瘤的第一位。虽然肺癌的靶向治疗在全国得到了发展，但是肺癌的五年生存率仍然十分低，只有15％左右。因此寻找更加准确特异的诊断标志物及有效抑制肿瘤增殖治疗靶标，提高肺癌患者的诊断与治疗效果，是本行业目前临床实践中需要迫切解决的问题。

在非编码RNA发现之前，人们一直认为生物在分子层面上的生物学行为是由蛋白质与蛋白质的相互作用实现的。而后来的研究发现，人类基因组中编码基因只占人基因组的3％。而 75％的基因组序列能够被转录成RNA,其中近74％的转录产物为非编码RNA(Non-coding RNA,ncRNA)，起初人们认为这些转录产物都是基因表达的转录“噪声”，本身并不具备任何生物学功能。但是，随着研究的深入，近些年来越来越多的研究发现非编码RNA在生命过程中扮演着极为重要的角色。

超保守区域(UCRs)，又称为超保守元件(ultraconserved elements,UCEs)，是人类基因组中高度保守的区域，在远距离相关哺乳动物物种(如人、小鼠、大鼠)的直系同源区具有 100％的相似性。人类基因组中UCR一共有481个，已由Bejerano及其同事在2004年发现，在人类，小鼠和大鼠基因组中100％同一性，不含插入缺失，长度大于200bp。转录超保守区域(T-UCRs)是一类由481个UCR转录而来的长链非编码RNA，也被称为超保守基因(ultraconserved genes，uc)。

T-UCR在癌症中主要通过2种方式进行调节：与micRNA相互作用，表观遗传学修饰。一些T-UCR与micRNA碱基序列之间存在着明显的反义互补。根据5’端至少6个碱基序列互补配对原则，形成T-UCR：micRNA配对，从而形成内源性竞争，导致靶基因蛋白表达量的变化。另外部分研究发现T-UCR与CpG岛的甲基化密切相关。近年来，有研究表明恶性肿瘤与T-UCR表达的变化相关，T-UCRs表达谱可用于区分不同的癌症类型，表明它们有可能成为新的相关肿瘤生物标志物。但是还有众多的具有重要作用但是功能未知的T-UCR分子未被研究报道，因此新T-UCR分子靶标的鉴定及机制阐明，有助于全面了解T-UCR的生物学功能，同时也有助于促进新的高效诊治肺癌的标志物及药物的研发。

uc.336于2004年Bejerano等发现其具有高度的保守性，截至目前，还未有研究报道过 uc.336在肺癌发展中的功能和分子机制。

目前现有的抑制肺癌的靶标包括EGFR、ALK基因重排、ROS1、HER2、MET、KRAS 等。针对这些靶点的新药也层出不穷，并相继投入到临床使用中，也取得了比较好的疗效，但是，靶向药物耐药性的出现，不但限制了其治疗效果，也使治疗的难度进一步加大；此外突变靶点发生几率小，能够接受靶向治疗的人群有限，在一定程度上也限制了靶向治疗的运用，所以寻找新的有效的治疗靶点仍十分重要。

发明内容

本发明要解决的问题是提供uc.336作为抑制肺癌生长的靶标与诊断标志物及其应用。

为了解决上述技术问题，本发明提供了uc.336在制备肺癌诊断标志物中的应用。