[发明专利]一种1，2，4-三嗪-3，5-二酮类化合物的盐型、晶型及其制备方法

说明书

本发明公开了一种1，2，4‑三嗪‑3，5‑二酮类(式I)化合物的盐型、晶型及其制备方法，其在治疗和或药物制备中的用途，所述的用途是治疗与甲状腺激素受体相关的疾病。

技术领域

本发明涉及一种1，2，4-三嗪-3，5-二酮类化合物的盐型、晶型及其制备方法。

背景技术

甲状腺激素在机体正常生长和发育以及维持代谢平衡中起到关键作用(Physiological Reviews 2001，81(3),1097-1126.)。甲状腺激素由甲状腺产生且以T4和T3两种不同形式分泌到循环系统(下丘脑/垂体/甲状腺系统)中，其中T4是甲状腺分泌的主要形式，而T3是生理上更活跃的形式。T4通过组织特异性脱碘酶被转化为T3，组织特异性脱碘酶存在于所有组织中，但主要存在于肝肾组织。

甲状腺激素的生理活性主要由甲状腺激素受体(THR)介导(Endocrine Reviews1993,14,348-399.)。THR属于核受体超家族，它与担当配体-诱导的转录因子的类维生素A受体形成杂二聚体。THR具有配体结合结构域，DNA结合结构域和氨基末端结构域，并通过与DNA响应要素以及与各种核共-活化剂和共-阻遏剂的相互作用而调节基因表达。THR由位于人类染色体17和3上的不同基因表达α和β编码而来，通过对初级转录物进行选择性剪切后产生不同的蛋白亚型，每个基因产生两个亚型，即THRα1、THRα2、THRβ1、THRβ2。THRβ1和THRβ2由启动子差异表达得到，这两个亚型仅在氨基末端存在差异。THRα1和THRα2由前体mRNA的差异剪接而来，主要在羧基末端存在差异。THRα1、THRβ1和THRβ2可以结合甲状腺激素。研究表明，甲状腺激素受体亚型在特殊生理响应的贡献方面可以不同。THRβ1在肝脏中的调节促甲状腺激素和甲状腺激素方面起重要作用，THRβ2在调节甲状腺刺激激素方面起主要作用。研究表明，THR的两种亚型α和β在肝脏中并存，其中与脂代谢有关的THRβ占70-80％，在心脏中，THRα与心跳增加和心输出量增加有关(Endocrinology 2001,142，544；J.Biol.Chem.1992，267，11794.)。

甲状腺激素在靶器官中新陈代谢并主要在胆汁中排泄，其在哺乳动物中的生理作用主要表现在生长和分化以及维持生命机能方面，如心率、血液中的胆固醇和甘油三酯浓度、以及全身代谢速度和体重等的控制和调节。从病理生理学角度，在甲状腺机能亢进症如Graves病中观察到心动过速、心律不齐、心脏衰竭，以及疲劳感、呼吸急促、骨骼肌减少和骨质酥松症等(Physiol.Rev.2001，81,1097；J.Steroid.Biochem.Mol.Biol.2001，76，31.)。

甲状腺激素本身的治疗用途受到与甲状腺机能亢进、特别是心血管毒性有关的不利副作用的限制。一种甲状腺激素类似物，如果可以避免甲状腺机能亢进和甲状腺功能减退的不良效果，同时保持甲状腺激素的有益效果，则可能应用于响应疾病的治疗，如代谢类疾病包括肥胖、高血脂症、高胆固醇血症、糖尿病和其它病症如肝脏脂肪变性和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退、甲状腺癌、甲状腺疾病等。

与本发明化合物结构不同的甲状腺激素类似物WO2007009913公开了一种哒嗪酮衍生物，尤其是其中的实施例8(化合物31，即MGL-3196)，作为具有THRβ选择性和肝脏组织选择性的甲状腺激素类似物，取得了良好的效果，可能用于治疗多种疾病，但MGL-3196仍存在活性不足，体内代谢快等问题。