[发明专利]药物中间体化合物及其制备方法、应用

说明书

本发明涉及一种药物中间体化合物，所述的化合物为N‑(4‑甲酰基‑2‑甲基苯基)三甲基乙酰胺，且所述的化合物的结构式如下：本发明还提供了其制备方法及应用。本发明提供的制备路线，采用N‑(邻甲苯基)三甲基乙酰胺和乌洛托品在三氟醋酸中通过Duff反应一步制备N‑(4‑甲酰基‑2‑甲基苯基)三甲基乙酰胺，原料易得，安全性高，产品纯度高，副反应少，总收率较高，对环境友好，操作简便，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种药物中间体化合物及其制备方法、应用。

背景技术

N-(4-甲酰基-2-甲基苯基)三甲基乙酰胺(1)目前没有CAS号，可用于制备降血压药替米沙坦，分子式C₁₂H₁₇ON，化学式为

现有技术中，对于苯环上甲酰基的合成有两种方法，一般是Blanc氯甲基化，然后Sommelet氧化制备，不过步骤太长，收率较低，后处理麻烦。另一种是采用Viserier反应，在三氯氧磷作用下，DMF在苯环上引入甲酰基，这种方法污染较大，后处理麻烦。

发明内容

本发明的目的是克服上述现有技术的苯环上甲酰基的引入问题，提供一种药物中间体化合物及其制备方法、应用。

本发明提供了一种药物中间体化合物，所述的化合物为N-(4-甲酰基-2-甲基苯基)三甲基乙酰胺(1)，且所述的化合物的结构式如下：

该药物中间体化合物为新物质，目前没有CAS号。

本发明还提供了一种所述的药物中间体化合物(1)的制备方法，所述的制备方法为：N-(邻甲苯基)三甲基乙酰胺通过Duff反应得到N-(4-甲酰基-2-甲基苯基)三甲基乙酰胺。

较佳地，所述的制备方法包括：依次加入N-(邻甲苯基)三甲基乙酰胺、三氟醋酸、乌洛托品，于预设温度反应，再加入水，回流1～2h，冷却到室温，加入甲苯萃取，分液后保留有机层，再次萃取水层一次或多次，合并有机层，水洗至中性，即pH＝7.0，水层无色，有机相干燥后抽滤、滤液旋蒸，得到所述的药物中间体化合物(1)。

制备方法的具体路线如下：

较佳地，所述的于预设温度反应具体为：于80℃～160℃温度反应1～10h。

较佳地，所述的于预设温度反应具体为：于120℃～125℃温度反应2～3h。

较佳地，三氟醋酸的用量为5～20eq；乌洛托品的用量为1～5eq；水用量为三氟醋酸体积的1～10倍。

较佳地，三氟醋酸的用量为14～16eq，优选不少于15eq；乌洛托品的用量为2～3eq；水用量为三氟醋酸体积的2倍。

在上述合成路线中，甲苯萃取的次数优选不超过3次。

本发明还提供了所述的药物中间体化合物(1)在制备降压药替米沙坦的应用，例如，可以通过以下途径基于本发明的化合物(1)制备替米沙坦，具体制备路线如下：