[发明专利]缓释7天及缓释14天的青蒿素B微球及其制备方法

说明书

为了解决青蒿素B因水溶性低、生物利用度低及半衰期短等问题无法成药的问题，本发明主要提供了两种注射用青蒿素B微球及其制备方法。具体地，本发明提供了一种14天缓释青蒿素B微球及一种7天缓释青蒿素B微球。体外释放研究表明，所制备的缓释微球，其释放过程大致符合零级释放动力学方程，并且没有明显突释现象。而且，本制剂所用的辅料为生物可降解材料，安全性高。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及两种青蒿素B微球及其制备方法。

背景技术

青蒿素B是从菊科植物黄花蒿中提取分离得到的一种倍半萜内酯类化合物(见图1)，属于青蒿素类化合物。近年来，越来越多研究表明青蒿素类药物除抗疟作用外，在抗炎、抗菌、抗病毒和抗肿瘤等方面也具有潜在的药理活性(Ganguli A,Choudhury D,Datta S,et al. Inhibition of autophagy by chloroquine potentiates synergisticallyanti-cancer property of artemisinin by promoting ROS dependent apoptosis[J].Biochimie,2014,107(Pt B):338-349)。前期本实验室研究发现青蒿素B在体外对多种肿瘤细胞株具有很强的抗肿瘤活性，能够抑制肿瘤的增殖和转移。但青蒿素类化合物成药性却存在诸多难点，研究和开发维持有效血药浓度的青蒿素类成分的长效注射剂成为人们探究的方向之一。

目前市场上销售的青蒿素类化合物的制剂产品普遍存在着制剂技术水平低，服用剂量较大，服药间隔时间短等的突出问题。绝大多数青蒿素类化合物在水中的溶解度都较差，造成药物的普通口服制剂在生物体内的溶出速率很低，影响药物的吸收，导致药物不能吸收完全。药物口服肝脏代谢首过效应是造成生物利用度低的另一个重要原因，青蒿素类化合物在动物体内的生物利用度为19％-35％，绝大多数的青蒿素类药物进入生物体后在1-2h内血中药物浓度达到最大，而且药物的消除半衰期都很短。

为了解决青蒿素类化合物存在的以上问题，主要围绕着以下两个方面进行了青蒿素类化合物新剂型的研究：其一在于提高青蒿素类化合物的溶解能力，加快药物在生物体内的释放速度，主要制剂包括环糊精包合物、固体分散体、微乳、微粉、聚合物胶束溶液等，增大其溶解度，提高溶出速率；另一方面延长青蒿素类药物在生物体内的停留时间，制备其缓控释制剂，如脂质体、透皮给药制剂等，提高了该类药物的体内停留时间，改善生物利用度。

长效缓控释微球多采用可生物降解的聚合物作为骨架材料，包裹药物形成供注射途径给药的微球制剂。该制剂可在几周或几个月时间内以一定速率释放药物以维持有效血药浓度，从而可减少给药次数，且降低血药浓度的波动，以达到长效和缓释的目的。注射用微球的平均粒径一般为20-40μm，大约为头发直径的一半左右。注射用长效缓控释微球具有以下优点：使用方便，大幅减少患者给药次数，尤其适用于癌症和慢性病患者；可以提高精神病人给药的顺应性；提高药效、降低毒副作用；还有就是降低医护费用，缓解医疗资源短缺问题。当然，注射用长效缓控释微球在开发和应用的过程中也会存在一些困难：比如微球制剂一般会有的突释问题，如何优化生产工艺降低微球的突释率，确保该突释不会产生明显的毒副作用。因此，如何研发出突释低，而且释放稳定的微球产品成为微球研发的一大难点。许多因素影响微球产品的研发，导致微球的研发困难重重，自1986年首个微球产品上市以来，目前为止全球的微球产品不超过15个。青蒿素B的半衰期比其它青蒿素及其衍生物的半衰期更短，因此其成药性更为困难，导致目前国内外均未发现青蒿素B的相关制剂研究报道，亦无与其相关的药代动力学、药效学等研究报道。

发明内容

本发明主要提供了两种注射用青蒿素B微球及其制备方法。具体地，本发明提供了一种14天缓释青蒿素B，该缓释微球在缓释过程，其释放过程大致符合零级释放动力学方程，并且没有明显突释现象。

本发明公开了14天青蒿素B微球的制备步骤，具体如下：

①溶解：取一定量的青蒿素B与辅料的固体粉末一起混合均匀后加入一定量的有机溶剂充分振荡使其完全溶解；