[发明专利]一种瑞德西韦的制备方法

说明书

本发明涉及医药中间体技术领域，尤其是一种瑞德西韦的制备方法，其合成路线为：包括以下步骤：1)将化合物I与化合物II在路易斯酸和碱的存在下进行反应，得到化合物III；2)将化合物III与化合物IV在羟基活化剂和碱的存在下进行反应，得到化合物V。本发明有效的解决了现有技术中合成路线步骤繁琐、不易纯化、存在基因毒杂质的风险等问题。同时，整条路线反应条件温和、操作方便，收率及纯度高，适合工业化大规模生产。

技术领域

本发明涉及医药中间体领域，具体领域为一种瑞德西韦的制备方法。

背景技术

瑞德西韦(Remdesivir)，是吉利德化学在研药品。瑞德西韦是一种核苷类似物，具有抗病毒活性，在HAE细胞中，对ARS-CoV和MERS-CoV的EC50值为74nM，在延迟脑肿瘤细胞中，对鼠肝炎病毒的EC50值为30nM。

目前，国内外合成瑞德西韦的工艺，大致有两条路线，具体如下：

(1)原研厂家吉利德的专利WO2016069826A1采用的路线是：以(3R,4R,5R)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇为起始原料，经氧化、加成、取代、拆分、脱苄、保护、取代，最后拆分得到瑞德西韦。该路线选择性较差，只能通过手性柱进行纯化，不适合工业化生产。

(2)《Nature》2016年(Warren T K,Jordan R,Lo M K,et al.Therapeuticefficacy of the small molecule GS-5734against Ebola virus in rhesus monkeys[J].Nature,2016,531(7594):381-385.)报道了第二代合成方法，实验室可放大到百克级。共6步反应，收率分别为40％、85％、86％、90％、70％和69％。该路线是对前一路线进行了优化，在氰基取代步骤时，通过加入三氟甲磺酸使得到的产物异构体比例为95：5，三氟甲磺酸大大提高了希望的β-anomer的比例，后续通过重结晶可以进一步提高手性纯度。但该方法增加了上保护基和脱保护基步骤，并且使用了有基因毒性的硝基取代物，增加了出现基因毒杂质的风险。

发明内容

为了解决上述技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种反应条件温和、操作简单、收率及纯度高、生产安全且适合工业化大规模生产的瑞德西韦的制备方法。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种瑞德西韦的制备方法，其合成路线如下：

其中，R基团选自中的任意一种；X为Cl、Br、I中的任意一种；

具体包括以下步骤：

(1)将化合物I与化合物II在路易斯酸和碱的存在下，在溶剂中进行反应，得到化合物III；

(2)将化合物III与化合物IV在羟基活化剂和碱的存在下，在溶剂中进行反应，得到化合物V。

进一步的，所述步骤(1)中，所用路易斯酸为氯化锌、氯化铝、氯化铁、四氯化锡中的任意一种。

进一步的，所述步骤(1)中，所用碱为三乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、N,N-二异丙基乙胺、叔丁醇钾中的任意一种。

进一步的，所述步骤(1)中，所用溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲苯、二甲基甲酰胺中的至少一种。

进一步的，所述步骤(1)中，反应温度为20-50℃。

进一步的，所述步骤(2)中，所用羟基活化剂为甲基磺酰氯或对甲基苯磺酰氯。