[发明专利]一种高选择性合成9-芴甲醇的方法

说明书

本发明公开了一种高选择性合成9‑芴甲醇的方法，是先将芴在乙醇钠乙醇溶液碱催化剂存在下的DMSO溶剂体系中50～55℃加热溶解后，加入酰基化试剂甲酸乙酯，同样温度下酰基化反应制备9‑芴甲醛，再加入可溶性金属无机盐助剂，然后利用NaBH₄进行还原反应，调节反应液pH值至中性析出9‑芴甲醇固体沉淀。本发明方法利用一段温度使芴完全转化，并通过加入可溶性金属无机盐助剂，不经溶剂转换就可以高选择性地还原得到9‑芴甲醇，并在缩短反应时间的前提下提高了9‑芴甲醇的收率。

技术领域

本发明涉及一种制备9-芴甲醇的方法，特别是涉及一种以芴为原料制备9-芴甲醇的方法。

背景技术

9-芴甲醇是制备多肽Fmoc保护剂的原料，用作羧基保护剂，齐格勒-纳塔催化剂的内给电子体等。同时，9-芴甲醇作为一种非常重要的化工中间体，在生物医药、功能性色素及高分子等领域的应用日趋广泛，需求量不断增大。而芴是煤焦油的主要成分，在煤焦油中的含量为1～2%。我国拥有丰富的芴资源，以廉价的芴为原料来生产高附加值的9-芴甲醇具有重要意义。

目前以芴为原料合成9-芴甲醇的方法主要包括一步合成法和两步合成法。

其中的一步合成法是在强碱催化剂如正丁基锂、甲醇钠等存在下，以芴与甲醛或多聚甲醛进行反应，直接合成9-芴甲醇，合成产率72～74%。

一步法合成9-芴甲醇，无需将生成的9-芴甲醛分离出来，优点是反应步骤少、工艺简单。但缺点是催化剂正丁基锂是一种价格昂贵的强碱性催化剂，其性质极其活泼，遇水及合成过程中会释放出可燃气体，在储存、运输和生产过程中安全隐患大，对设备及操作技术要求程度高，因此，一步合成法合成9-芴甲醇的成本非常高。

此外，理论上讲，通过控制羟甲基化试剂甲醛的用量，即可采用一步法控制反应从芴开始直接生成9-芴甲醇。然而，以甲醛/多聚甲醛为羟甲基化试剂，一步法进行芴羟甲基化的过程中，会同时生成9-芴甲醇、9,9-双羟甲基芴两种产物，且产物在碱性条件下极易生成不溶、不熔的树脂状粘稠副产物，导致目标产物9-芴甲醇很难分离和提纯。

两步合成法是合成9-芴甲醇的主要方法，也是目前实现产业化的方法。该方法第一步是先在甲醇钠、乙醇钠或乙醇钠乙醇溶液等强碱催化剂的作用下，使芴9位上的一个氢以质子的形式脱去，生成芴负离子后，再与酰基化试剂甲酸乙酯进行甲酰化反应，加水淬灭反应后，制备得到9-芴甲醛；第二步是使用金属硼氢化物、甲醛或多聚甲醛等还原剂将9-芴甲醛还原成9-芴甲醇，收率从36.7～75.36%不等。

上述第一步采用甲酸乙酯作为酰基化试剂，由于甲酸乙酯的沸点较低，为了减少溶剂损失，需要在低温下进行。常用的方法是先在较高温度下使芴转化为芴负离子，然后降低温度加入甲酸乙酯反应生成9-芴甲醛。由于反应需要在两个不同的温度下进行，操作过程有一定的难度。

第二步还原反应中，以甲醛为还原剂时的副产物较多，其选择性低且反应条件不易控制；而以金属硼氢化物为还原剂虽然选择性高，副产物少，但由于硼氢化钠在水中容易水解，需要将9-芴甲醛从水淬灭的酰基化反应体系中分离出来，再溶于甲醇、乙醇等溶剂中进行还原，故而必须涉及一个溶剂转换的过程，增加了操作的复杂性。

因此，目前报道的两步法合成9-芴甲醇方法周期长、工艺复杂。

发明内容

本发明的目的是提供一种高选择性合成9-芴甲醇的方法，并在提高9-芴甲醇选择性的同时，缩短反应时间，简化合成工艺。

本发明所述的高选择性合成9-芴甲醇的方法是：

1）、按照芴∶乙醇钠∶甲酸乙酯的物质的量比为1∶(1.6～2.1)∶(1.4～2.3)，先以芴为原料，在乙醇钠乙醇溶液碱催化剂存在下的DMSO溶剂体系中50～55℃加热溶解后，加入酰基化试剂甲酸乙酯，同样温度下进行酰基化反应，制备得到9-芴甲醛，待芴完全转化后加水淬灭反应，得到9-芴甲醛的DMSO-碱水溶液；