[发明专利]一种卡因类药物中间体(S)-2-哌啶甲酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种卡因类药物中间体(S)‑2‑哌啶甲酸的制备方法，具体包括如下步骤：a)将5‑氯戊醛、L‑苯甘胺醇和三甲基氰硅烷在催化剂A的作用下进行一锅法反应得到式(I)所示的化合物；所述的催化剂A为二碘化镁、二溴化镁、高氯酸镁；(b)式(I)所示的化合物催化氢化反应得到式(II)所示的(S)‑2‑氰基哌啶；(c)式(II)所示的化合物水解得到式(III)所示的(S)‑2‑哌啶甲酸。该制备方法利用廉价易得的有机原料，具有操作简便、反应条件温和、立体选择性好、收率高等优点。

技术领域

本发明涉及药物化学合成技术领域，具体涉及一种卡因类药物中间体(S)-2-哌啶甲酸的制备方法。

背景技术

(S)-2-哌啶甲酸是一种非天然类氨基酸，广泛存在于植物、动物、微生物中，同时它也是植物和真菌中几种次级代谢产物的主要成分。(S)-2-哌啶甲酸是多个药物或天然产物的重要片段，例如免疫抑制剂雷帕霉素，FK506，或抗肿瘤抗生素桑德霉素等，其中(S)-2-哌啶甲酸是局部麻醉药罗哌卡因、布比卡因、甲哌卡因的关键中间体。

(S)-2-哌啶甲酸的合成方法主要有以下几种：

文献(The Journal oforganic chemistry，2010，75(6)：2077-2080)以手性酰胺为原料，在三氟甲磺酸酐的活化下合成手性N-亚氨基吡啶盐，后在格氏试剂PhMgBr·LiBr的作用下引入苯基，再经过加氢还原、脱去手性辅助基、三氟乙酰基保护氨基、苯基氧化、水解得到(S)-2-哌啶甲酸。该合成路线产物立体选择性好，但反应步骤比较繁琐，不适合工业化生产。

文献(Organic letters，2000，2(2)：155-158)以3-羟基哌啶盐酸盐为原料，经三步反应得到N-Boc-哌啶甲醚，在催化剂S-BuLi/TMEDA催化下转化为不饱和哌啶衍生物，后在(S)-BINAP-RuCl₂作用下发生不对称催化氢化反应得到了(S)-N-Boc-哌啶甲酸、脱保护得到目标产物。此路线需要使用昂贵的手性配体，成本较高。

文献(Tetrahedron letters，2002，43(5)：779-782)利用烯丙醇衍生物为原料，经不对称环氧化、开环、RCM反应得到不饱和哌啶衍生物，再通过催化加氢和氧化制得目标产物(S)-N-Boc-哌啶甲酸。该路线立体选择性较高，但催化剂价格昂贵，生产成本较高，不适用于工业化生产。

文献(Tetrahedron：Asymmetry，2005，16(23)：3858-3864)以手性底物L-苯甘氨醇为原料，经三步反应形成内酯，然后与1，4-二碘丁烷反应，酸性脱除Boc保护基、关环构建哌啶环，在碱性条件下经去质子化和质子化差向异构化完成构型的反转，最后催化氢化，得到(S)-2-哌啶甲酸。该工艺步骤复杂，反应条件比较苛刻，反应收率较低。

文献(Tetrahedron：Asymmetry，2014，25(16-17)：1246-1251)以氮丙啶酯为原料，经还原、苄基保护、NaIO₄氧化，Wittig烯化反应，然后脱苄基、环化得到哌啶酮，最后酰胺还原、KMnO₄氧化得到(S)-2-哌啶甲酸。该方法步骤较多，操作繁琐，产率低，难以实现大规模工业化生产。

综上所述，文献报道(S)-2-哌啶甲酸的合成方法存在起始原料不易获得、需要使用昂贵的贵金属催化剂、步骤繁琐、收率低、生产成本高等缺点。因此，开发一种操作简便、反应条件温和、立体选择性好、收率高的(S)-2-哌啶甲酸合成新方法具有重要的研究价值和良好的应用前景。

发明内容