[发明专利]一种2,2-二氟环丁烷-1-羧酸的制备方法及应用

说明书

本发明公开了一种2,2‑二氟环丁烷‑1‑羧酸的制备方法及应用。本发明的一种2,2‑二氟环丁烷‑1‑羧酸的制备方法，可直接一锅法合成2,2‑二氟环丁烷‑1‑羧酸，无需纯化中间的反应物，也可分步进行反应。该制备方法简单易行，合成路线大大缩短，降低生产成本的同时还提高了收率，使得2,2‑二氟环丁烷‑1‑羧酸的收率提高至75％左右；另一方面，利用上述2,2‑二氟环丁烷‑1‑羧酸的制备方法，还能继续反应制得式IV化合物，合成步骤简单，产物收率高。

技术领域

本发明属于药物的合成技术领域，具体涉及一种2,2-二氟环丁烷-1-羧酸的制备方法及应用。

背景技术

2,2-二氟环丁烷-1-羧酸，分子量为136.10，CAS登记号为1150518-74-3。目前相关技术已有的报道中，2,2-二氟环丁烷-1-羧酸的合成一共需要八步，合成反应步骤多，操作繁杂，且总体收率约为23％，整体收率低，难以满足药物生产的需求。

发明内容

本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明的第一个方面提出一种2,2-二氟环丁烷-1-羧酸的制备方法，能够大大减少制备2,2-二氟环丁烷-1-羧酸的反应步骤，提高生产收率。

本发明第二个方面提出了具有式IV化合物或其药学上可接受的盐。

本发明第三个方面提出了一种上述式IV化合物的制备方法。

2.根据本发明的第一个方面，提出了一种2,2-二氟环丁烷-1-羧酸的制备方法，其合成路线如下：

包括如下步骤：

S1：式I化合物在亲电氟化试剂、亲核氟化试剂和碱性添加剂下发生偕二氟化反应得到式II化合物；

S2：式II化合物在催化剂和共氧化剂下发生氧化反应得到式III化合物；

其中，R₁选自氢、卤素、氰基、硝基、C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、C₁～C₄卤代烷基、C₁～C₄卤代烷氧基、C₁～C₄酯基；R₂为羧基，即式III化合物

在本发明的一些实施方式中，所述式I化合物与所述亲电氟化试剂的摩尔比为1：(1～3)，优选为1:1.5。

在本发明的一些优选的实施方式中，所述式I化合物与所述亲核氟化试剂的摩尔比为1：(30～100)，进一步优选为1:(55～75)；更进一步优选为1:64。

在本发明的一些更优选的实施方式中，所述式I化合物与所述碱性添加剂的摩尔比为1：(2～10)，进一步优选为1:6。

在本发明的一些更优选的实施方式中，所述式II化合物与所述催化剂的摩尔比为1：(0.01～0.2)；进一步优选为1：0.05。

在本发明的一些更优选的实施方式中，所述式II化合物与所述共氧化剂的摩尔比为1：(6～20)；进一步优选为1：14。

在本发明的一些更优选的实施方式中，所述亲电氟化试剂选自1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(CAS号为：140681-55-6)、1-氟-4-甲基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(CAS号为：159269-48-4)或N-氟代二苯磺酰亚胺(CAS号为：133745-75-2)。

在本发明的一些更优选的实施方式中，所述亲核氟化试剂选自氟化氢吡啶、氟化氢吡啶络合盐。