[发明专利]一种氘代三唑类化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了氘代三唑类化合物及其制备方法和用途，属于医药领域。本发的氘代三唑类化合物及其药学上可接受的盐具有较强的抑菌活性，且毒副作用更低，半衰期更长，可以克服耐用性问题及毒副作用问题，为当前抗真菌感染领域用药提供一种更优优异的方式，具有良好的开发前景。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种氘代的三唑类化合物及其制备方法和用途。

背景技术

伏立康唑(Voriconazole)，商品名Vfend，是第二代三唑类抗真菌药物，由美国Pfizer公司研制，2002年获FDA批准正式上市。它是目前在氟康唑基础上结构改造最为成功的化合物，具有高效、低毒的特点，用于致死性深部真菌感染治疗。伏立康唑具有抗菌谱广、抗菌效力强的特点，对烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉、土曲霉、构巢曲霉具有杀菌作用，对白念珠菌、克柔念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌等均有效。伏立康唑对念珠菌的活性比氟康唑高8-13倍，对新型隐球菌的活性比氟康唑高16倍，比伊曲康唑高2倍，并且对临床上难于治疗的烟曲霉菌感染具有较好疗效。

在药代动力学试验中健康志愿者无论口服还是注射给药标记的伏立康唑,通过尿液、粪便排泄分别占给药剂量的78%和23%,给药后48h内回收放射性总量的90%以上,但原型药物仅占约2%，表明伏立康唑在体内被广泛代谢，而饱和性的代谢清除是引起非线性药动学可能因素。伏立康唑在体内主要通过肝脏代谢,已至少分离出16种代谢产物，它的主要代谢途径包括氟嘧啶环的N氧化、氟嘧啶环羟化和甲基羟化，其中最主要代谢产物为几乎无抗菌活性的N氧化物,占血浆中代谢产物的72%，N氧化物可进一步分裂掉氟嘧啶环，多数伏立康唑代谢产物发生与葡糖醛酸结合的Ⅱ相代谢。

氘是自然界存在的氢的同位素，也就是说普通药物中都含有痕量的氘代同位素。氘的丰度为0.015%，所以如果化合物中含有超过0.015%氘的话，它们就不会是自然存在的，也就是说它们是全新的。氘无毒、无放射性，对人体是安全的，当然这只是一个前提，关键点在于C-D键比C-H键稳定(6-9倍)，换句话说将氢替换为氘后，可能封闭代谢位点，延长药物半衰期，同时不影响药理活性(H和D的形状差异小)。平均成人体内有2g氘左右。

电子决定原子的化学特性，不同原子的电子发生相互作用。原子拥有的电子和原子核内的质子数量相同(电子为负，质子为正，所以总电荷为零)，电子数量决定着原子的基本性质。大部分原子核也含有中子，它不带有电荷。同元素的原子可能含有不同数量的中子，这使原子质量略有差异，总体化学行为不变。氢元素是个例外，氢原子的原子核仅包含质子，如果增添一个中子使氢变成氘，质量增加一倍，巨大的变化足以产生显着的化学影响。例如：氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固。许多情况下，人体的代谢清除依靠的是分解碳氢键。假如用氘代替药物中的少数氢原子，就能减缓碳氘键的分解。因此，在药物中增添氘能延长药效的作用时间。这样可以使用较低的剂量而达到更大的效果。氘代也是药物化学家开发新药的一种策略和工具，拥有多个优势。另外，氘代物还是最佳内标物，长期以来，我国所用氘代内标物均是依赖进口，由于其价格极其昂贵，严重限制了该类标准品的在国内的广泛使用。

氘代药物是将药物活性分子集团中的氢替换成同位素氘，因其无毒无放射性，可以封闭代谢位点而延长药物的半衰期，从而降低治疗剂量，同时又不影响药物的药理活性，而被认为是一种优良的修饰方法。

氘代药物是指将药物分子中的部分氢原子替换为氘。由于氘在药物分子中的形状和体积与氢基本相同，氘代药物一般会保留原来药物的生物活性和选择性。同时由于碳-氘键在较低的频率振动，强于碳-氢键，可能直接影响药物的吸收、分布、代谢和排泄属性等，从而为提高药物疗效、安全性和耐受性带来福音。氘代药物具有研究时间短、耗资少、安全性及成功率高、受试人员少等优点，已受到广泛的关注。

目前还没有伏立康唑的氘代药物研究报道，因此研究他的氘代化合物，进一步提高伏立康唑治疗窗口范围，具有重要的临床意义。

发明内容