[发明专利]一种四氢-β-咔啉的吲哚化衍生物及其制备和应用

说明书

本发明属于药物化学领域，公开了一种四氢‑β‑咔啉的吲哚化衍生物及其制备方法和应用。在铜离子催化和氧气条件下，使四氢‑β‑咔啉类化合物与吲哚衍生物进行偶联，通过一种温和的氧化偶联条件，对四氢咔啉类衍生物进行末期官能团化。该制备方法简单，所用试剂为实验室常用试剂，反应条件温和，实用性强，该类骨架结构首次合成，具有显著的抗肿瘤活性，可用于开发成治疗乳腺癌、肺癌和宫颈癌等的药物。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种四氢-β-咔啉的吲哚化衍生物及其制备方法。

背景技术

咔啉类化合物是一类吲哚生物碱，四氢咔啉类衍生物广泛分布于自然界，具有抗肿瘤、抗病毒、抗菌、抗寄生虫、抗氧化、抗血小板聚集等多种生物活性。四氢咔啉类衍生物特有的骨架结构决定了它的化学反应性不易控制。

本发明基于四氢-β-咔啉结构，通过氧化偶联反应得到一种四氢-β-咔啉的吲哚化衍生物。在铜离子催化和氧气条件下，使四氢-β-咔啉类化合物与吲哚衍生物进行偶联，通过一种温和的氧化偶联条件，对四氢-β-咔啉类化合物进行末期官能团化。该制备方法简单，所用试剂为实验室常用试剂，反应条件温和，实用性强，且所合成的化合物，其相对分子质量在500左右，该类骨架结构首次合成，该细胞实验证明其具有很好的体外抗癌活性，说明本发明得到的化合物有望用于制备相关的癌症治疗药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种四氢-β-咔啉的吲哚化衍生物及其制备方法和应用，制备方法简单，实验条件温和，不要求高温高压、强酸强碱等苛刻条件。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种四氢-β-咔啉的吲哚化衍生物，具有如下结构通式中的一种：

其中R¹ 为 、、或； R² 为H、OMe 或Cl；R³ 为H、F、Cl、Br、Me 或 OMe。

四氢-β-咔啉的吲哚化衍生物的制备方法如下：

将原料溶解于恰当溶剂中，加入 4.0 当量的吲哚衍生物、0.2 当量的催化剂、2.0当量的碱在氧气条件下于室温下搅拌反应数小时，监测反应完全后，使用乙酸乙酯和水萃取，收集有机相，将得到的有机相干燥、旋干，过硅胶柱层析分离得到所述的四氢-β-咔啉的吲哚化衍生物，反应收率一般在50%左右，个别产率可到达65%以上。

所述原料包括：、、、、、。

所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。

所述吲哚衍生物包括吲哚、4-氟吲哚、5-氯吲哚、5-溴吲哚、5-甲基吲哚、7-甲基吲哚、5-甲氧基吲哚、6-甲基吲哚、6-溴吲哚、6-氯吲哚。

所述催化剂为无水氯化铜。

所述碱为吡啶。

四氢-β-咔啉的吲哚化衍生物的应用：

所得的四氢-β-咔啉的吲哚化衍生物对MCF-7细胞株、A549细胞株以及Hela细胞株有一定的抑制活性，具有用于制备抗乳腺癌、肺癌和宫颈癌药物的前景。

本发明的显著优点在于：

（1）本发明的合成方法简单，反应条件温和，能耗低，实用性强，不要求高温高压、强酸强碱等苛刻条件；反应收率一般在50%左右，个别产率可到达65%以上。

（2）所设计合成的四氢-β-咔啉的吲哚化衍生物的分子量较小，一般在500左右，本发明得到的化合物有望用于制备相关的癌症治疗药物，同时也为其他同类化合物的合成提供新的解决思路和方案。

附图说明

图1为化合物FZU-0070-019的球棍模型图。