[发明专利]一种盐酸米诺环素的合成方法

说明书

本发明公开一种盐酸米诺环素的制备方法，其特征在于：以盐酸去甲基金霉素为起始原料，经过脱羟基反应得到6‑脱氧‑6‑去甲基金霉素（简称中间体I），中间体I经过乙酰基保护得到3,10,12,12a‑四乙酰基‑6‑脱氧‑6‑去甲基金霉素（简称中间体II），中间体II经过Buchwald‑Hartwig反应得到3,10,12,12a‑四乙酰基米诺环素（简称中间体III），中间体III经过水解得到米诺环素游离碱（简称中间体IV），中间体IV经过成盐得到盐酸米诺环素。本发明避免了传统盐酸米诺环素合成过程中使用的硝化、重氮化、偶氮化反应，降低了生产过程中的危险因素，操作简单，避免了环境污染，具有工业化生产的前景。

技术领域

本发明涉及一种盐酸米诺环素的合成方法，特别涉及利用Buchwald-Hartwig反应合成3,10,12,12a-四乙酰基米诺环素，再经过水解、成盐得到盐酸米诺环素。

背景技术

米诺环素的化学名称是：(4S ,4aS ,5aR ,12aS)-4 ,7-双二甲胺基-3 ,10 ,12 ,12a-四羟基-1 ,11-二氧代-1 ,4 ,4a ,5 ,5a ,6 ,11 ,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺，结构式如下。

米诺环素又称二甲胺四环素或美满环素，是一种广谱抗菌的四环素类抗生素。能与tRNA结合，达到抑菌的效果。米诺环素比同类药物具有更广的抗菌谱，具有抑菌活性。抗菌谱与四环素相近，对革兰阳性菌包括耐四环素的金黄色葡萄球菌、链球菌和革兰阴性菌中的淋病奈瑟球菌均有很强的作用；对革兰阴性杆菌的作用一般较弱；对沙眼衣原体和溶脲支原体亦有较好的抑制作用。

目前合成盐酸米诺环素的方法主要有两种，以盐酸山环素为主要原料和以盐酸去甲基金霉素为主要原料。

以盐酸山环素为起始原料主要有以下合成方法。

直接硝化法：山环素经过混酸硝化后，合成7-硝基山环素和9-硝基山环素，其中9-硝基山环素得率高于7-硝基山环素，7-硝基山环素通过硫酸盐分离，经过还原胺化得到盐酸米诺环素，该路线需要用到硝化，污染较大，硝化反应较危险。

2. 叔丁基保护硝化法：山环素在强酸催化下与叔丁醇反应，对9位进行保护，得到9-叔丁基山环素，再进行硝化，制得7-硝基-9-叔丁基山环素，再经过还原氨化，酸脱保护，得到盐酸米诺环素，需要经过保护及去保护，操作繁琐，成本高，收率低，并且使用的三氟甲酸具有很强腐蚀性，限制大生产中的应用。

3. 偶氮还原法：山环素与偶氮二甲酸二苄酯在强酸条件下反应，得到7-偶氮中间体，通过酸性水解或者催化加氢得到7-氨基山环素，最后经过烷基化得到盐酸米诺环素。该工艺采用了市场上不常见的偶氮二甲酸二苄酯为偶氮氨化中间体，成本较高，易分解，造成产品纯度和有关物质不合格，难以在工业化生产中应用。

4. 氯保护重氮法：首先用卤代剂保护11a位，然后与取代的苯基重氮盐反应的7-位加成产物，产物经催化氢化及甲基化后得到米诺环素；方法需要NCS额外保护11位，以及重氮及偶氮化合物的不稳定，产物需要柱纯化等缺点，且重氮化反应容易发生爆炸风险。

5. CN201911190466 .1保护了一种以盐酸山环素为起始原料制备盐酸米诺环素的方法，盐酸米诺环素进行保护后与O-苯甲酰基-N ,N-二甲基羟胺在三氯化铁催化下合成米诺环素，步骤较短，虽然避免了重金属的使用，但是三氯化铁催化下的氨化反应容易产生9位氨化的异构体，较难去除，并且O-苯甲酰基-N ,N-二甲基羟胺较难购买。

以盐酸去甲基金霉素为起始原料主要有以下合成方法。

1. 盐酸去甲基金霉素通过脱氯，脱羟基反应，氯化保护11a位，7-偶氮化反应，还原氨化制备盐酸米诺环素，反应步骤较长，且需要采用柱层析方法分离，重氮化反应具有一定危险性并且产生的杂质较难去除，不适合工业化生产。