[发明专利]一种脯氨酸茨醇衍生物及其制备方法和在制备治疗心脑血管类疾病的药物中的应用

说明书

本发明提供了一种脯氨酸茨醇衍生物及其制备方法和在制备治疗心脑血管类疾病的药物中的应用，所述脯氨酸茨醇衍生物为式（I）所示的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐形式，具有通式（I）的结构；药理学实验证明，本发明提供的脯氨酸茨醇衍生物具有显著的保护神经作用，可用于制备治疗心脑血管类疾病的药物，特别是用于制备抗缺血性脑卒中药物。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种脯氨酸茨醇衍生物及其制备方法和在制备治疗心脑血管类疾病的药物中的应用。

背景技术

脑卒中是严重危害人类生命安全的重大疾病，具有高发病率、高致残率和高死亡率的特点。按其性质分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中，其中缺血性脑卒中占卒中病人总数的75%～85%。在2008年我国卫生部公布的死因顺位中，脑卒中在城市中为第三位的致死原因，在农村中为第二位的致死原因。流行病学调查显示近年来青年脑卒中的发病率越来越高，其中45岁以下成人发生的脑卒中，在西方国家及国内报道的比例分别为5%和13.44%。

缺血性脑卒中治疗有多种治疗方式，药物治疗是目前脑卒中治疗采取的主要治疗方式之一。目前临床使用的治疗药物主要分为以下几类：溶栓药物、抗血小板聚集药物、降纤药物、抗凝药物和神经保护药物等。经过不懈地努力，在缺血性脑卒中治疗药物的研究中已取得了很大进展，但还有很多问题仍未解决。如溶栓“时间窗”扩展的应用范围、抗凝降纤治疗的药物选择和联合使用、神经保护药物的临床有效性和安全性等。

益母草具有多种功效，主治月经不调、崩漏难产、痛经、产后瘀阻等症，素有“血家圣药”、“经产良药”之称。水苏碱(Stachydrine)又称脯氨酸甜菜碱(Proline Betaine)或N,N-二甲基脯氨酸(N, N-Dimethyl proline)，是中药益母草的主要有效成分之一。

现代药理学研究表明，水苏碱具有多方面的生理学活性：可扩张外周血管，增加血流量，抗血小板聚集，降低血黏度；能提高冠状动脉和心肌营养性血流量，减少心肌细胞坏死量，降低血管阻力，改善微循环，减慢心率等作用；能抑制乳腺癌和子宫肌腺病的发生；具有祛痰、镇咳、松弛支气管平滑肌的作用。然而越来越多的证据表明，盐酸水苏碱的体内生物利用度低、毒性大，限制了其进一步的研究开发。

发明内容

本发明目的是针对现有技术的问题，提供了一种新的脯氨酸茨醇衍生物及其在制备治疗心脑血管类疾病的药物中的应用。本发明经药理学实验证明，本发明所述基于脯氨酸茨醇结构的衍生物具有保护神经作用，对于缺血性脑卒中等都具有良好的治疗效果。

本发明的另一目的是提供所述脯氨酸茨醇衍生物的制备方法。

为实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：

本发明提供了一种脯氨酸茨醇衍生物，所述脯氨酸茨醇衍生物为式（I）所示的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐形式：

；

式中：

X选自于除脯氨酸之外的任意一种天然氨基酸；

进一步的：所述X的结构选自以下结构中的一种：

。

进一步的：所述脯氨酸茨醇衍生物为化合物WK-1、WK-2：

。

本发明还提供了所述的脯氨酸茨醇衍生物的制备方法，它包括如下步骤：

（1）L-脯氨酸与甲醛在钯碳催化作用下加氢反应制得N-甲基-L-脯氨酸；

（2）所述N-甲基-L-脯氨酸与氨基酸保护的茨醇在二环己基碳二亚胺作用下发生缩合反应制得式（I）所述化合物。