[发明专利]FtsZ及QseC双靶标抗菌分子及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种FtsZ及QseC双靶标抗菌分子及其制备方法和用途，该抗菌分子的结构如式1所示，其中，R₁为H、F、Cl、Br或I；R₂为CH₂OH、CHO。通过体外抗菌活性实验对所述抗菌分子的抗细菌感染的作用进行了评价，结果显示所述抗菌分子能够有效杀灭革兰氏阳性致病菌、降低革兰氏阴性致病菌的毒力，可用于制备抗细菌感染类等相关药物。

技术领域

本发明属于制药领域，涉及FtsZ及QseC双靶标抗菌分子及其制备方法，以及所述抗菌分子在制备抗细菌感染等相关药物中的用途。

背景技术

耐药致病菌的不断出现使得细菌感染性疾病严重威胁生命健康。临床常见的致病菌对大多数一线抗菌药物产生了不同程度的耐药，有效的抗菌药物日趋减少。这些抗菌药物多为单一靶标，抗菌策略大多围绕细菌细胞壁、蛋白质、核酸的合成等传统靶点，并在已有分子结构基础之上进行改造，易于诱导细菌产生耐药。

为了避免细菌耐药性的产生，两种抗菌药研究策略十分具有发展前景。其中一种策略是寻找新的抗菌药物作用靶点。另一种策略是将基于多靶点的多个药效团结构组合起来，开发成新的杂合分子药物，一方面增强药物疗效，另一方面缓解单一靶点抗菌药物细菌耐药性的发生。

FtsZ是细菌分裂的关键蛋白，在细菌中含量大、同源性高。FtsZ抑制剂能够特异性阻断FtsZ蛋白功能，抑制细菌分裂、繁殖。QseC是广泛存在于G^-菌当中的群体感应系统，QseC抑制剂能够减弱细菌的致病性，并不影响细菌的正常生长，显著降低致病菌的生存压力，不易诱导细菌发生耐药。以FtsZ和QseC为靶点的抗菌药物，因其独特、新颖的抗菌机制，不易产生交叉耐药。许多天然产物如黄连素、肉桂醛、桃拓酚等，被证实具有一定的抗菌活性，且诸多研究证明细菌FtsZ蛋白是它们的作用靶点。Curtis等通过代谢研究发现，QseC选择性抑制LED209在细菌体内代谢为异硫氰酸酯类(R-N＝C＝S)化合物及其所发挥的阻断QseC的作用。

但目前设计有效的QseC抑制剂分子，并与相应的FtsZ抑制剂分子通过共价连接方式获得FtsZ及QseC双靶标抗菌分子尚属于抗菌分子设计、合成及应用中的难题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种FtsZ及QseC双靶标抗菌分子及其制备方法和用途。

为达到上述目的，本发明采用了以下技术方案：

一种FtsZ及QseC双靶标抗菌分子，该抗菌分子的结构如式1所示：

其中，R₁为H、F、Cl、Br或I；R₂为CH₂OH或CHO。

上述FtsZ及QseC双靶标抗菌分子的制备方法，包括以下步骤：

将4-异硫氰酸根合-N-(3,4,5-三氯苯基)苯磺酰胺与对氨基肉桂醇或对氨基肉桂醇衍生物于二氯甲烷(溶剂)中混合后通过脲化反应进行共价连接，生成第一类FtsZ及QseC双靶标抗菌分子(R₁为H、F、Cl、Br或I；R₂为CH₂OH)；或者，将第一类FtsZ及QseC双靶标抗菌分子与二氧化锰(氧化剂)于无水乙腈(溶剂)中混合后通过氧化反应将第一类FtsZ及QseC双靶标抗菌分子的羟基氧化，生成第二类FtsZ及QseC双靶标抗菌分子(R₁为H、F、Cl、Br或I；R₂为CHO)。

优选的，所述脲化反应的反应温度为20～30℃，反应时间为10～12小时；所述氧化反应的反应温度为20～30℃，反应时间为30～40分钟。

优选的，所述第一、二类FtsZ及QseC双靶标抗菌分子是在相应反应结束后通过对反应体系依次进行过滤、减压旋蒸及柱层析而得到的。