[发明专利]一种3-羟基-2-哌啶甲酸类化合物及其盐酸盐的合成方法

说明书

本发明公开了一种3‑羟基‑2‑哌啶甲酸类化合物及其盐酸盐的合成方法，本发明以(S)‑哌啶‑2‑甲酸为起始原料，经过氨基保护反应以及与8‑氨基喹啉缩合得到(2S)‑N‑(喹啉‑8‑基)‑1‑苄氧羰基‑2‑哌啶甲酰胺，再经过8‑氨基喹啉导向的钯催化的乙酰氧化反应生成(2S，3R)‑N‑(喹啉‑8‑基)‑1‑苄氧羰基‑3‑乙酰氧基‑2‑哌啶甲酰胺，在无机酸的作用下脱除保护基，得到的中间体经过叔丁氧羰基保护得到(2S，3R)‑1‑叔丁氧羰基‑3‑羟基‑2‑哌啶甲酸V，最终经过酸解脱保护同时形成盐酸盐得到(2S,3R)‑3‑羟基‑2‑哌啶甲酸盐酸盐VI。其合成路线步骤少，产物光学活性高，反应条件易于控制，操作简便，原料价廉易得，整条路线仅需一次柱层析，适合大规模生产。

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种3-羟基-2-哌啶甲酸类化合物及其盐酸盐的合成方法。

背景技术

(2S,3R)-3-羟基-2-哌啶甲酸及其衍生物是合成许多天然产物分子的有机砌块。许多具有生物活性的天然产物分子都具有这一结构，比如具有抗肿瘤活性的天然产抗生素tetrazomine(CAS：132073-72-4)，具有良好抗菌活性的天然产物GE 81112A(抗生素四肽)，以及抗疟疾活性分子isofebrifugine(异常山碱)。

现有的合成(2S,3R)-3-羟基-2-哌啶甲酸的方法主要包括三种：从手性底物出发进行多步合成、利用不对称反应构建手性以及利用酶对消旋的3-羟基-2-哌啶甲酸进行拆分。这三种路线存在如下缺陷：

方法1、从手性底物出发进行多步合成：相关技术中利用D-丝氨酸为原料，经过11步，以24％的总收率得到(2S,3R)-3-羟基-2-哌啶甲酸；相关技术中还利用手性噁唑啉，经过8步得到(2S,3R)-3-羟基-2-哌啶甲酸的中间体，再经过两步转化得到最终产物；相关技术中还利用D-葡萄糖为原料，经过15步，以27％的总收率得到最终产物；相关技术中还利用手性亚砜作为底物，利用二碘化钐介导的环化反应作为关键步骤，经过10步；相关技术中还利用L-丝氨酸为原料，以Grubbs烯烃复分解反应为关键步骤，经过多于10步的反应得到最终产物；合成路线长，产物收率较低。

方法2、利用不对称反应构建手性：相关技术中利用有机催化的vinylogous aldol反应一步构建两个手性中心，经过后续转化得到(2S,3R)-3-羟基-2-哌啶甲酸，整个路线需要12步；合成路线长，操作较繁琐。

方法3、酶拆分：相关技术中采用Lipase PS(洋葱假单胞菌脂肪酶)对消旋的3-羟基-2-哌啶甲酸的衍生物进行羟基乙酰基化拆分，获得(2S,3R)-3-羟基-2-哌啶甲酸的衍生物，后续经过转化得到(2S,3R)-3-羟基-2-哌啶甲酸；相关技术中还采用乙酰基水解酶拆分的方法合成了(2S,3R)-3-羟基-2-哌啶甲酸，不同的是他们利用的是乙酰基水解酶。酶拆分虽然能够得到光学活性的产物，但是拆分需要时间较长(上述例子均需要3天时间拆分)，而且还需要繁琐的保护基操作，这也限制了其应用。相关技术利用醋酸钯和醋酸铜为催化剂，二乙酸碘苯为氧化剂将(2S)-N-(喹啉-8-基)-1-苄氧羰基-2-哌啶甲酰胺转化为(2S，3R)-N-(喹啉-8-基)-1-苄氧羰基-3-乙酰氧基-2-哌啶甲酰胺，该方法的反应规模为十毫克左右；然而在规模化生产的过程中，会出现较大的产率损失。

因此，需要开发一种3-羟基-2-哌啶甲酸类化合物的合成方法，该方法步骤较短、操作简便、产物易于纯化和易于大量制备。

发明内容

本发明要解决的第一个技术问题为：提供一种3-羟基-2-哌啶甲酸类化合物的合成方法，该方法操作简便、产物易于纯化并大规模制备。

本发明要解决的第二个技术问题为：提供一种3-羟基-2-哌啶甲酸类化合物盐酸盐的合成方法。

为解决上述第一个技术问题，本发明提供的技术方案为：一种3-羟基-2-哌啶甲酸类化合物的合成方法，包括以下步骤：