[发明专利]一种清热解毒的绿原酸衍生物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种清热解毒的绿原酸衍生物及其制备方法，本发明属于化学药物合成制备技术领域；所述衍生物的制备方法包括：在催化剂作用下，绿原酸与甲醇发生酯化，然后与2‑氨基‑3‑乙基吡啶发生酯氨解，再与硫代乙酸双键加成，粗产物经硅胶柱纯化即得绿原酸衍生物；本发明对绿原酸结构改造，寻找到了结构更新颖、活性更强的化合物，并且在清热解毒、抗菌消炎等功效上具有显著效果；本发明方法制备的绿原酸衍生物产率高、工艺过程简单、反应条件温和、产率和选择性好，具有工业应用环境的经济特性。

技术领域

本发明属于化学药物合成制备技术领域，涉及一种清热解毒的绿原酸衍生物及其制备方法。

背景技术

绿原酸是植物体内在有氧呼吸过程中经莽草酸途径产生的一种苯丙素类化合物，自20世纪50年代首次从苹果中提取成功就一直受到学者们的高度关注。研究表明绿原酸具有清热解毒的功效，常被用在清热解毒的中药类制剂。但是绿原酸结构中存在羧基，使药物具有酸性，在口服酸性药物时会给胃粘膜造成很大的刺激，外用时又会对皮肤造成刺激或不易透皮吸收；同时绿原酸结构中还存在不稳定的双键，影响了绿原酸整体结构的稳定性，最终导致使绿原酸的生物活性不能被充分利用。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种清热解毒的绿原酸衍生物，其衍生物具有式(I)分子结构：

本发明的另一个目的在于提供清热解毒的绿原酸衍生物的制备方法，包括如下步骤：

(1)在氮气保护下，室温下将绿原酸溶解于甲醇溶液中，加入催化剂，升高温度至60～100℃，搅拌回流反应10～20h，TLC检测反应结束，反应液依次用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物A；

(2)将化合物A溶解于有机溶剂中，加入2-氨基-3-乙基吡啶，升温至50～80℃，反应7～15h，TLC检测反应结束，静置冷却至室温，滤液真空抽滤干燥；然后将干燥后的产物转移至反应容器中，室温下，缓慢滴加硫代乙酸，滴加完毕，反应1～3h，反应结束，加入饱和氯化铵水溶液调节PH值至中性，再用二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷溶液，加入无水硫酸钠干燥，溶液减压蒸发，所得固体经硅胶柱洗脱层析，即得目标化合物；

步骤(1)中，所述催化剂为氧化锌、氯化亚锡、硫酸铜、对甲苯磺酸或二丁基二月桂酸锡；

所述催化剂的用量为绿原酸用量的1～10％；

步骤(2)中，所述有机溶剂为三氯甲烷、环己烷、苯、甲苯或四氯化碳或四氢呋喃；

所述化合物A与2-氨基-3-乙基吡啶的摩尔比为1:2.5～4.5；

所述化合物A与硫代乙酸的摩尔比为1:2～6。

根据上述制备方法的一种优选，包括如下步骤：

(1)在氮气保护下，室温下将20g绿原酸溶解于甲醇溶液中，分批加入2g对甲苯磺酸，升高温度至100℃，搅拌回流反应20h，TLC检测反应结束，反应液依次用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物A；

(2)将15.6g化合物A溶解于三氯甲烷中，加入5.1g 2-氨基-3-乙基吡啶，升温至80℃，反应7h，TLC检测反应结束，静置冷却至室温，滤液真空抽滤干燥；然后将干燥后的产物转移至反应容器中，室温下，缓慢滴加8.4g硫代乙酸，滴加完毕，反应3h，反应结束，加入饱和氯化铵水溶液调节PH值至中性，再用二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷溶液，加入无水硫酸钠干燥，溶液减压蒸发，所得固体经硅胶柱洗脱层析，即得目标化合物。

现有技术相比，本发明的有益效果是：