[发明专利]一种卡培他滨关键中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种卡培他滨关键中间体的制备方法。该方法采用2',3',5'‑三‑O‑乙酰基‑5‑氟胞苷为起始原料，先经二叔丁基氯代氢氧化锡选择性脱乙酰基，再经三乙基硅烷和三氟乙酸还原得到目标产品。该方法所用原料便宜易得，合成步骤短，操作简单，产品纯度高、收率高，特别适合于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种卡培他滨关键中间体的制备方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

卡培他滨由罗氏公司研制，能够抑制细胞分裂和干扰RNA和蛋白质合成。适用于紫杉醇和蒽环类抗生素化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗。主要用于晚期原发性或转移性乳腺癌，直肠癌、结肠癌和胃癌的治疗。而2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷作为卡培他滨的关键中间体，备受关注。

2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷目前有如下合成方法：专利US2008300399A1、US5353497A和CN102993253B，文献ioorganicMedicinal Chemistry2000(8):1697-1706和Nuclear Medicinal and Bioiogy 2004,31(8),1033等以1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖为原料与硅醚保护的5-氟胞嘧啶在不同催化剂的催化下发生糖基化反应生成2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷。常用的催化剂有SnCl₄，CF₃SO₃H，ZnCl₂，NaI，高分子负载路易斯酸等，但是1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖制备工艺复杂，成本高，不容易得到。

文献Drugs of the Future 1996,21(4),358中以5'-脱氧-5-氟胞苷为原料经乙酰化制备2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷。但是所用原料制备复杂繁琐，成本很高。

方峰等(中国医药工业杂志，2008，39(5)，328-329)提供的方法以苯甲酰保护的5-氟胞嘧啶与1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖为原料反应，再经水解，脱保护制得目标产品。上述步骤繁琐，仍然需要昂贵的原料，不适合工业生产。

CN103509837A采用5-氟胞嘧啶与5-脱氧核糖-1-磷酸在酶催化剂下进行糖基化反应，再经乙酰化得到目标产品，该方法环保，工艺简单，收率高，但是所用的原料5-脱氧核糖-1-磷酸制备工艺复杂，成本高，限制了工业生产。

CN101768196A和CN101469008A以氟铁龙为起始原料，经酰化，取代，水解得到目标产品。该方法工艺简单，但是原料价格高，不易得，三氯氧磷使用不便危险性高，不利于产业化。

发明内容

本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种卡培他滨关键中间体的制备方法。该方法采用2',3',5'-三-O-乙酰基-5-氟胞苷为起始原料，先经二叔丁基氯代氢氧化锡选择性脱乙酰基，再经三乙基硅烷和三氟乙酸还原得到目标产品。该方法所用原料便宜易得，合成步骤短，操作简单，产品纯度高、收率高，特别适合于工业化生产。

本发明的技术方案是：一种卡培他滨关键中间体的制备方法，其特征是，包括以下步骤：

1)2',3',5'-三-O-乙酰基-5-氟胞苷经二叔丁基氯代氢氧化锡((t-Bu)₂Sn(OH)Cl)选择性脱乙酰基得到2',3'-二-O-乙酰基-5-氟胞苷；

2)2',3'-二-O-乙酰基-5-氟胞苷经三乙基硅烷和TFA(三氟乙酸)还原羟基得到目标产品2',3'-二-O-乙酰基-5'-脱氧-5-氟胞苷。