[发明专利]一种新型外泌体抑制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种新型外泌体抑制剂及其制备方法，所述外泌体抑制剂为如下式(Ⅰ)所示的化合物：本发明所述外泌体抑制剂能够在保持活性的同时显著降低毒性，临床使用风险更低。

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及一种新型外泌体抑制剂及其制备方法。

背景技术

外泌体是在大多数真核细胞的内体区室中产生的细胞外囊泡，并且在最近几年中引起了广泛关注。在1980年代后期，外泌体首次被发现在细胞外空间。外泌体包裹在多囊泡内体中，并在与质膜融合后，外泌体会被释放到细胞的外部。最初，从细胞释放的外泌体被认为是由于细胞损伤或细胞维持稳态产生的副产物或是细胞废物，对相邻细胞没有明显的影响。直到最近，才发现这些外泌体在细胞间通讯中发挥重要作用。它们携带多种物质，例如脂质，蛋白质和核酸，然后将这些物质运送到它们遇到的靶细胞中，当这些物质被受体细胞接收后，其功能可能会发生相应的改变。因此，外泌体作为一种新型的细胞间通讯方式，对许多细胞活动具有重要意义，例如参与信号转导和免疫反应。几乎所有的真核细胞都可以释放外泌体，因此它们的功能在功能上可能会有所不同。外泌体被发现也参与各种疾病过程，例如，在癌症中，肿瘤的外泌体与肿瘤的进展，血管生成和通过旁分泌破坏局部和远距离微环境的免疫逃逸有关。在许多肿瘤疾病中，已经报道了外泌体在癌症转移各个阶段的作用，包括诱导侵袭，迁移和转移前利基的形成。随着对外泌体的释放机理越来越清楚，人们做出了很多的努力来开发外泌体抑制剂作为各种疾病的辅助疗法。迄今为止，关于外泌体的研究已经发表了数千篇论文，并且发现了许多具有不同骨架的外泌体抑制剂。

我们的初步研究表明破骨细胞释放的外泌体可以抑制骨形成。我们还进一步发现，通过使用Rab27a小干扰RNA(siRNA)抑制破骨细胞的外泌体释放可延缓骨关节炎小鼠的疾病进展。因此，外泌体抑制剂在疾病治疗中具有潜在价值。并且，Rab27a是参与调控外泌体释放的关键蛋白，所以可以通过开发Rab27a抑制剂来抑制外泌体的释放。Jennifer等人通过筛选发现，化合物Nexinhib20可以抑制Rab27a的活性。但是，该化合物有着较强的毒性，其在RAW264.7细胞的IC50为1.5μM，这一缺点限制了它在临床上的应用。因此，通过对该化合物进行结构改造，使其毒性降低并且不改变活性十分重要。

而目前尚无将Nexinhib20进行结构修饰从而降低其毒性，降低其使用风险的报道。

发明内容

针对Nexinhib20的结构以及现有技术情况，本发明提供了新型外泌体抑制剂Nexinhib20衍生物、其制备方法及其应用。

鉴于Nexinhib20的毒性主要与其官能团有关(其结构如下)：

针对Nexinhib20的结构改造或修饰部位主要包括有其苯环上的硝基，以及三唑环上的碳原子。

具体发明如下：

本发明提供一种新型外泌体抑制剂为如下式(I)所示的化合物：

其中，R1为CH或N；

A选自芳烷基和烷基芳烷基、芳香基或杂环取代基。

本发明中，作为实施方案之一，所述芳烷基和烷基芳烷基包括苄基、二苯甲基、甲苯基甲基、三苯甲基、肉桂基、苯乙基、苯乙烯基、或苯基丁基新苯基。