[发明专利]含有与BCL6靶向部分连接的E3泛素连接酶结合部分的双官能分子

权利要求书

1.一种具有以下化学结构的双官能化合物：

ULM―L―PTM，

或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物或多晶型物，

其中：

(a)ULM是结合选自Von Hippel-Lindau(VLM)和小脑蛋白(CLM)的E3泛素连接酶的小分子E3泛素连接酶结合部分；

(b)所述PTM是包含B细胞淋巴瘤6蛋白(BCL6)靶向部分的小分子；并且

(c)所述L是连接所述ULM和所述PTM的键或化学连接部分。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中PTM由下式表示：

其中：

每个R_PTM1独立地为：H；卤素(例如，Cl或F)；-CN；-OH；-NO₂；-NH₂；任选被取代的直链或支链烷基(例如，任选被取代的直链或支链C1-C6烷基或任选被取代的直链或支链C1-C4烷基或任选被OH或异丙基取代的C1-C8烷基)；O-任选取代的直链或支链C1-C4烷基；任选被取代的C1-C4炔基；任选被取代的C1-C4炔烃；任选被取代的直链或支链羟烷基(例如，任选被取代的直链或支链C1-C7羟烷基)；任选被取代的烷基环烷基(例如，包括任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C3-C10环烷基；或两者)；任选被取代的烷基-芳基(例如，包括任选被取代的直链或支链C1-C6烷基、任选被取代的5-10元杂芳基，或两者)；任选被取代的烷基-杂芳基(例如，包括任选被取代的直链或支链C1-C6烷基、任选被取代的5-10元杂芳基，或两者)；任选被取代的烷基-杂芳基(例如，包括C1-C6烷基、任选被取代的5或6元杂芳基、任选被C1-C4烷基取代；杂芳基选自噁唑-4-基、1,3,4-三唑-2-基和咪唑-1-基；或它们的组合)；任选被取代的–NH-烷基-杂芳基(例如，任选被取代的直链或支链C1-C5烷基、任选被取代的5-8元杂芳基、任选被C1-C4烷基取代、N-CH₂-吡唑-4-基，或它们的组合)；任选被取代的烷氧基(例如，任选被取代的直链或支链C1-C6烷基或-OCH₃)；任选被取代的O-杂环基(例如，包括任选被取代的3-12或4-7元杂环基；任选被取代的杂环烷基；任选被取代的C_3-12单环或双环杂环烷基；任选被至少一个OH、C1-C5烷基(例如甲基)、＝O、NH₂或其组合取代；或它们的组合)；任选被取代的S-杂环基(例如，包括任选被取代的4-7元杂环基；任选被取代的杂环烷基；任选被至少一个C1-C4烷基(例如甲基)、＝O或其组合取代；或它们的组合)；任选被取代的(例如，任选被直链或支链C1－C4烷基取代；-(CH₂)_uCO(CH₂)_vCH₃、-COCH₃或-CH₂CH₂COCH₃，其中每个u和v独立地选自1、2、3、4或5)；任选被取代的(例如，任选被直链或支链C1-C4烷基取代；-O(CH₂)_uCO(CH₂)_vCH₃、-O(CH₂)_uCH((CH₂)_xCH₃)(CH₂)_wCO(CH₂)_vCH₃、-O-CH₂COCH₃、-O-CH₂COCH₂CH₃、-O-CH(CH₃₎COCH₃、-OCH₂COCH₃或-OCH₂(CH₃)COCH₃，其中每个u、v、w和x独立地选自1、2、3、4或5)；任选被取代的(例如，任选被直链或支链C1-C4烷基取代；-(CH₂)_uCO(CH₂)_vNR_PTM1aR_PTM2a、-CONR_PTM1aR_PTM2a、-CH₂CONR_PTM1aR_PTM2a、-CH₂CH₂CONR_PTM1aR_PTM2a、-CONHCH₃或-CH₂CONHCH₃，其中每个u和v独立地选自1、2、3、4或5)；任选被取代的(例如，任选被直链或支链C1-C4烷基取代；-O(CH₂)_uCO(CH₂)_vNR_PTM1aR_PTM2a、-O(CH₂)_uCH((CH₂)_xCH₃)(CH₂)_wCO(CH₂)_vNR_PTM1aR_PTM2a、-O-CH(CH₃)CONR_PTM1aR_PTM2a、-O-CH₂CONR_PTM1aR_PTM2a或-OCH₂C(O)NHOCH₃，其中每个u、v、w和x独立地选自1、2、3、4或5)；任选被取代的(例如，任选被直链或支链C1-C4烷基取代；-(CH₂)_uCHCH(CH₂)_wCO(CH₂)_v NR_PTM1aR_PTM2a或-CHCHCONR_PTM1aR_PTM2a，其中每个u、v和w独立地选自1、2、3、4或5)；任选被取代的(例如，任选被直链或支链C1-C4烷基取代；-NH-(CH₂)_uCO(CH₂)_vNR_PTM1aR_PTM2a或-NH-CH₂CONR_PTM1aR_PTM2a，其中每个u和v独立地选自1、2、3、4或5)；氟烷氧基(例如，单、双和/或三氟烷氧基)；任选被取代的单环或双环环烷基(例如，任选被取代的3-12元环烷基；任选被OH、＝O、直链或支链C1-C6烷基(如甲基、乙基或丁基)或NH₂中的至少一个取代；或它们的组合)；任选取代的羟基环烷基；任选被取代的芳基(例如，任选取代的C5-C10芳基、任选被取代的5-7元芳基；任选被至少一个卤素或C1-C3烷基(例如甲基或乙基)取代；或它们的组合)、任选被取代的杂芳基(例如，任选被取代的5-10元杂芳基、任选被取代的5-7元杂芳基；任选被取代的5元杂芳基；任选被至少一个卤素或C1-C3烷基(例如甲基或乙基)取代；或它们的组合)，其任选经由杂芳基的C或N原子连接至Q₆、Q₇、Q₈、Q₉、Q₁₁、Q₁₂、Q₁₃、Q₁₄、或Q₁₅(例如，任选地经由任选被取代的–(CH₂)_uO(CH₂)_vO(CH₂)_x-或它们的组合而任选连接至Q₁₆中的至少一者)；任选被取代的单环或双环杂环基(例如，任选被取代的3-12元杂环基；C3-C12单环或双环杂环烷基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或吗啉-4-基或高哌嗪-1-基，各自任选被OH、直链或支链C1-C5烷基(甲基、乙基或丁基)或NH₂)取代，其任选经由杂环基的C或N原子连接至Q₆、Q₇、Q₈、Q₉、Q₁₁、Q₁₂、Q₁₃、Q₁₄或Q₁₅(例如，任选地经由任选被取代的–(CH₂)_uO(CH₂)_vO(CH₂)_x-或两者而任选连接至Q₁₆中的至少一者)；

每个t₁独立地选自1、2、3、4或5；

每个t₂独立地选自0、1、2、3、4或5；

每个R_PTM1a和R_PTM2a独立地为H、任选被取代的C1-C4烷基(例如，CH₃或CH₂CH₃₎、任选被取代的C1-C4烷氧基(例如，-OCH₂或-CH₂CH₃)、CH₂OCH₃或R_PTM1a和R_PTM2a接合在一起形成3-10元环；

Q₆、Q₇、Q₈、Q₉、Q₁₁、Q₁₂、Q₁₃、Q₁₄和Q₁₅各自独立地为N、O或C，各自任选地被一个或多个独立选择的R_PTM1(例如，1、2或3个独立选择的R_PTM1，取决于化合价)取代；

Q₁₆为CH；

X为O、S或CH₂；

为单键或双键；

n是0至10的整数；并且

PTM的指示与接头基团或ULM的附接点。