[发明专利]用于β-C-H官能化的配体激活β-C(sp3

说明书

本文提供了由具有其上设置有氢原子的β‑碳的羧酸形成β‑内酯的方法。所述方法包括在约60℃下在包含六氟异丙醇(HFIP)的溶剂中使如本文中所述的式(1)的羧酸与有效量的钯(II)催化剂、有效量的N‑保护的氨基酸配体和叔丁基过氧化氢接触，以提供如本文中所述的式(2)的β‑内酯。

优先权要求

本申请要求于2019年5月30日提交的美国临时申请第62/854,807号的优先权权益，该申请如同完整阐述一样并入本文。

政府支持声明

本发明是在国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的基金号GM084019的政府支持下完成的。政府对本发明具有一定的权利。

背景技术

过去二十年见证了基于C(sp³)-H键的钯化(palladation)的碳-碳(C-C)和碳-杂原子(C-Y)键形成反应的快速发展(1-3)。烷基羧酸是有机化学中普遍存在的廉价试剂，可用于各种取代模式中：因此，其是用于C-H活化反应的高度期望的底物(4-5)。为了获得广泛范围的β-取代的脂族酸，必须开发多样化转变来安装不同的碳片段或官能团。开发C-H活化反应的挑战包括广泛的催化剂设计和用于各种转变的导向基团优化以及因某些反应搭档的不相容性而导致的通常有限的转变范围。例如，对于C-C键形成，烷基化反应受限于伯烷基碘或烷基硼偶联搭档(6-8)，烯化反应受限于缺电子烯烃(9,10)，并且尽管设计了各种导向基团，但杂芳基化反应的范围仍高度受限(11-14)。此外，在没有外源导向基团的情况下，这些反应中的大多数与游离脂族酸不相容。

发明内容

在一个实施方案中，本公开提供了由具有其上布置有氢原子的β-碳的羧酸形成式(2)的β-内酯的方法：所述方法包括使式(1)的羧酸接触：

R¹和R²各自独立地为H或烷基，条件是R¹和R²中的至少一者为烷基。在一些实施方案中，烷基为未经取代的，或者在另一些实施方案中，烷基为经以下取代的：卤素、氧基、二烷基膦酰基、环烷基、烷氧基、芳氧基、苄氧基、杂环基、芳基、或杂芳基。

所述接触在约60℃下在包含六氟异丙醇(hexafluoroisopropanol，HFIP)的溶剂中在有效量的钯(II)催化剂、有效量的N-保护的氨基酸配体和叔丁基过氧化氢的存在下发生，以提供式(2)的β-内酯。

在另一个实施方案中，所述方法还包括使式(2)的β-内酯：

与亲核物质(Nu^-)接触，以提供式(3)的β-官能化羧酸：

Nu选自C(sp³)、C(sp²)、CN、N₃、2-硝基苯磺酰氨基、OH、F、Br和SPh。

在多个实施方案中，任选地与本文中所述的任何其他实施方案组合，钯(II)催化剂包含至少一个钯-氯键。在另一些实施方案中，钯(II)催化剂为Pd(CH₃CN)₂Cl₂或Pd(OAc)₂。

本公开还在另一些实施方案中提供了本文中所述的方法，其中N-保护的氨基酸配体选自L1至L6：

在一个实施方案中，N-保护的氨基酸配体为L5：

在多个实施方案中，任选地与本文中所述的任何其他实施方案组合，式(2)的β-内酯选自下表中的一者：