[发明专利]美利曲辛与氟哌噻吨共晶及其制备方法

说明书

本发明提供了盐酸氟哌噻吨和盐酸美利曲辛形成的共晶，所述共晶中盐酸氟哌噻吨和盐酸美利曲辛的摩尔比为1:1，该共晶稳定性好，溶解度高，药效优于市售黛力新片剂，副反应更少。

本申请要求2019年8月2日提交的题为“美利曲辛与氟哌噻吨共晶及其制备方法”的第201910719923.5号中国申请的优先权，其内容整体援引加入本文。

技术领域

本发明涉及化学医药领域，特别是涉及一种氟哌噻吨和美利曲辛的共晶及其制备方法，以及在医药领域中的应用。

背景技术

盐酸氟哌噻吨(Fupentixol dihydrochloride)，是典型的噻吨类抗精神病药物，是脑内多巴胺D1和D2受体拮抗剂以及血清素受体2拮抗剂。不同剂量具有不同药理作用。大剂量的氟哌噻吨主要拮抗突触后膜中的多巴胺受体，降低多巴胺能活性；小剂量主要作用于突触前膜中的多巴胺自身调节受体(D2)，促进多巴胺的合成和释放，使突触间隙中的多巴胺含量增加，因此发挥抗焦虑和抗抑郁作用。氟哌噻吨用于治疗精神分裂症，但也具有抗抑郁、抗焦虑作用。适用于急、慢性精神分裂症、忧郁症及忧郁性神经官能症。化学名称是2-4-[3-[2-(三氟甲基)-9H-硫杂蒽-9-亚基]丙基]-1-哌嗪基乙醇二盐酸盐，其结构如式(Ia)所示。

盐酸美利曲辛(Melitracen Hydrochloride)，属于三环类抗抑郁药，其作用机理与其他三环类抗抑郁药如丙咪嗪相似，可能通过影响去甲肾上腺素以及5羟色胺的再摄取改善抑郁症状。化学名称是3-[10，10-二甲基-9(10H)-蒽亚基]-N，N-二甲基丙胺盐酸盐，其结构如式(Ib)所示。

氟哌噻吨与美利曲辛一起制成组合片的片剂形式由丹麦灵北药厂上市销售，商品名为Deanxit(黛力新)，其中每片氟哌噻吨为0.5mg，美利曲辛为10mg，通常每天两片，分两次，维持剂量通常1片/天。用于治疗轻、中度抑郁和焦虑，以及神经衰弱、心因性抑郁、抑郁性神经官能症，隐匿性抑郁，心身疾病伴焦虑和情感淡漠，更年期抑郁，嗜酒及药瘾者的焦虑不安及抑郁。现在也有大量文献报道，在功能性消化不良患者的临床治疗中应用了黛力新，以缓解患者的焦虑或抑郁。

氟哌噻吨美利曲辛的组合具有调整中枢神经系统、抗抑郁、抗焦虑和兴奋的协同功能。临床上也表现为两种成分在治疗作用方面的协同效应和在副作用方面的拮抗效应。

黛力新(氟哌噻吨美利曲辛片)的常见不良反应为：头晕、震颤、烦躁、睡眠障碍、眼部调节障碍和胃肠反应，并随着剂量的增加逐渐加重。

我们通过大量研究，发现可以将盐酸氟哌噻吨与盐酸美利曲辛两种药物制成一种共晶，能改善药物的溶解度、溶出速率、稳定性及生物利用度。而药物活性成分与药物活性成分形成的共晶在具备以上优点同时，与普通复方相比，还进一步增强了两种药物的协同药理作用，可以提高临床疗效、降低药物的毒副作用。

发明内容

本发明的发明人通过大量实验研究，惊奇地发现盐酸氟哌噻吨和盐酸美利曲辛这两种药物活性成分可以形成共晶，这种共晶形式与二者的简单混合物或各自单独的化合物相比，可显著改善盐酸氟哌噻吨和盐酸美利曲辛简单混合物以及各自单独活性化合物时的药代动力学参数，此外，本发明的共晶能够以明显更低的剂量达到二者的简单混合物的药效，且这种共晶具有适于生产和应用等方面的明显优势。

本发明的目的之一在于提供一种不同于现有黛力新剂量组合的、以1∶1摩尔比组合的、药效更优、副反应更少的盐酸氟哌噻吨和盐酸美利曲辛共晶化合物。本发明所提供的共晶稳定性好，溶解度高。

本发明目的之二是提供所述共晶的制备方法，本发明共晶的制备方法简单，成本低廉，对未来盐酸氟哌噻吨和盐酸美利曲辛的组合药物的临床优化和开发具有重要价值。

本发明的第三个目的是提供一种药用组合物，包括活性成分和药学上可接受的赋形剂，所述的活性成分包括所述的共晶。