[发明专利]用于制备(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺或其盐的方法以及使用其制备托法替尼的方法

说明书

本发明提供了用于制备(3R,4R)‑1‑苄基‑N,4‑二甲基哌啶‑3‑胺或其盐的方法，(3R,4R)‑1‑苄基‑N,4‑二甲基哌啶‑3‑胺或其盐为用于制备托法替尼的中间体。本发明还提供了一种该方法中使用的中间体，即((3R,4R)‑1‑苄基‑4‑甲基哌啶‑3‑基)氨基甲酸甲酯二苯甲酰基‑L‑酒石酸盐的异丙醇溶剂化物。本发明还提供了一种具有优异的稳定性，可用于制备托法替尼的中间体，即(3R,4R)‑1‑苄基‑N,4‑二甲基哌啶‑3‑胺乙酸盐。此外，本发明提供了使用该方法制备托法替尼或其药学上可接受的盐的方法。

技术领域

本发明涉及用于制备(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺或其盐的新方法，(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺或其盐为用于制备托法替尼的中间体。本发明还涉及在该方法中使用的新型中间体及通过该方法获得的新型盐。此外，本发明涉及使用该方法制备托法替尼或其药学上可接受的盐的方法。

背景技术

托法替尼(Tofacitinib)，其化学名称为3-[(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基({7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基})氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈，以下式1的柠檬酸盐形式使用。托法替尼是一种Janus激酶抑制剂，可用于治疗类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、活动性银屑病关节炎(active psoriatic arthritis)和严重溃疡性结肠炎(severeulcerative colitis)。

式1

已在WO 2001/042246、WO 2002/096909等中公开了制备托法替尼或其柠檬酸盐的方法。该方法包括将中间体(即，1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺)转化为其稳定形式(即，其盐酸盐)，然后用拆分剂如L-酒石酸或其衍生物或(+)-Phencyphos((S)-(+)2-羟基-5,5-二甲基-4-苯基-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-氧化物)((S)-(+)2-hydroxy-5,5-dimethyl-4-phenyl-1,3,2-dioxaphosphorinane-2-oxi de)进行其拆分。然而，将外消旋1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺转化为其盐酸盐的步骤表现出明显较低的产率(62％)。并且，由于(+)-Phencyphos是非常昂贵的拆分试剂，因此存在其使用不适合工业大批量生产的问题。

WO 2014/102826公开了一种用于制备托法替尼的改进方法。WO 2014/102826还公开了一种可用于制备托法替尼的光学活性中间体的制备方法，其方法包括将外消旋(4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯转化为外消旋(1-三苯甲基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯，将外消旋(1-三苯甲基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯转化为外消旋1-三苯甲基-N,4-二甲基哌啶-3-胺盐酸盐，并拆分外消旋1-三苯甲基-N,4-二甲基哌啶-3-胺盐酸盐。然而，WO2014/102826中公开的方法具有劣势，即引入三苯甲基的步骤应该另外进行。

EP 3078665公开了一种制备托法替尼的方法，其包括拆分托法替尼的最终中间体(即，N-甲基-N-(4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺)，然后使其与氰基乙酸反应。然而，由于几乎在托法替尼合成的最后一步进行拆分，因此存在制造成本增加的问题。