[发明专利]用于制备(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺或其盐的方法以及使用其制备托法替尼的方法

权利要求书

1.一种用于制备(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺或其盐的方法，所述方法包括：

(a)在选自异丙醇、异丙醇的水溶液和异丙醇与有机溶剂的混合溶剂的溶剂中，通过加热回流使外消旋(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯与二苯甲酰基-L-酒石酸反应，然后通过冷却制备((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯二苯甲酰基-L-酒石酸盐的异丙醇溶剂化物；和

(b)使步骤(a)中制得的所述((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯二苯甲酰基-L-酒石酸盐的异丙醇溶剂化物与碱反应，以转化为((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯；然后使所述((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯还原以制备(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述异丙醇和有机溶剂的混合溶剂是异丙醇和选自甲醇、乙醇、正丙醇、丙酮、甲乙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和乙腈的有机溶剂的混合溶剂。

3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)进一步包括在异丙醇和甲醇的混合溶剂或异丙醇和乙醇的混合溶剂中使所述((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯二苯甲酰基-L-酒石酸盐的异丙醇溶剂化物重结晶。

4.根据权利要求1所述的方法，其中执行步骤(a)中所述的冷却至0℃至55℃的温度范围。

5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(b)中使用的所述碱是选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(b)中所述的还原通过使用选自氢化铝锂、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝锂和氢化钠中的一种或多种还原剂进行。

7.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(b)进一步包括使所述(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺与乙酸反应以制备(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺乙酸盐。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺与乙酸的所述反应在选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、甲乙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈及它们的混合溶剂的溶剂中进行。

9.((3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯二苯甲酰基-L-酒石酸盐的异丙醇溶剂化物。

10.(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺乙酸盐。

11.一种用于制备托法替尼或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：

(ⅰ)根据权利要求1至8中任一项所述的方法制备(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺或其盐；

(ⅱ)使所述(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺或其盐与2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶反应以制备(3R,4R)-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-2-氯-N-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺；

(ⅲ)使所述(3R,4R)-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)-2-氯-N-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺进行脱苄基以制备(3R,4R)-(4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺；以及

(ⅳ)使所述(3R,4R)-(4-甲基哌啶-3-基)-N-甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-胺与氰乙酸乙酯反应以制备托法替尼。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺的盐是(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺乙酸盐。