[发明专利]醛糖还原酶抑制剂的盐及其制备方法和应用

说明书

本发明提供式A‑N所示的醛糖还原酶抑制剂的盐。该盐可以制备成晶型，相对于式A化合物的溶解度有显著改善，且吸湿性小能够稳定存在，因此相对于式A化合物或其他盐更易于成药。A‑N。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及到醛糖还原酶抑制剂的盐及其制备方法和应用。

背景技术

糖尿病是最普通的慢性病症之一。高的血糖水平起因于缺乏胰岛素产生和/或胰岛素敏感性。具有高血糖的个体经由葡萄糖至山梨糖醇至果糖途径在胰岛素不敏感细胞例如晶状体、末梢神经和肾小球中代谢更多的葡萄糖。这导致细胞中的山梨糖醇过剩，其不易于扩散通过细胞膜。增加浓度的山梨糖醇触发水流入细胞中，造成肿胀和潜在的损伤。

醛糖还原酶，是存在于身体的许多部分中的酶，催化葡萄糖至山梨糖醇的还原，该还原是负责由葡萄糖形成果糖的山梨糖醇途径中的步骤之一。当葡萄糖浓度在组织不再是胰岛素敏感的糖尿病条件中上升时，醛糖还原酶活性增加。这些组织包括，例如，晶状体、末梢神经和肾小球。山梨糖醇不能够容易地扩散通过细胞膜且因此累积，造成渗透损伤，这又导致视网膜病变、神经病变和肾病变。因此，抑制醛糖还原酶可以防止山梨糖醇在糖尿病患者中的胰岛素不敏感细胞中累积，且提出了预防糖尿病患者中的巨血管和微血管并发症的新方法。此外，醛糖还原酶抑制剂例如唑泊司他可以帮助治疗或改善这样的效应，且已在糖尿病动物模型的角膜上皮的伤口愈合上显示出功效。

中国发明专利CN201180034944.5公开了如下式I所示的醛糖还原酶抑制剂：

其中实施例1和2公开了如下结构的化合物：

发明内容

本发明人发现，式A化合物不溶于水，这严重影响了其成药性。因此，有必要对式A化合物结构进行改进，使其满足制药需求。

为解决上述问题，本发明提供了式A-N所示的化合物，

在一些实施方案中，式A-N所示的化合物，其红外光谱，以波长的倒数表示(cm^-1)，在1675.5、1611.0、1379.6、1333.4、1152.6、1119.1处具有吸收峰。

在一些实施方案中，式A-N所示的化合物为结晶形式。

在一些实施方案中，式A-N所示的化合物的结晶形式，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在17.2±0.2°、21.4±0.2°、21.9±0.2°、25.9±0.2°处具有特征峰。

在一些实施方案中，式A-N所示的化合物的结晶形式，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在7.1±0.2°、12.5±0.2°、17.2±0.2°、21.4±0.2°、21.9±0.2°、24.1±0.2°、25.9±0.2°处具有特征峰。

在一些实施方案中，式A-N所示的化合物的结晶形式，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.9±0.2°、12.5±0.2°、13.7±0.2°、14.4±0.2°、17.2±0.2°、19.4±0.2°、21.4±0.2°、21.9±0.2°、24.1±0.2°、25.9±0.2°处具有特征峰。

在一些实施方案中，式A-N所示的化合物的结晶形式，其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射在7.1±0.2°、10.1±0.2°、10.9±0.2°、12.5±0.2°、13.7±0.2°、14.4±0.2°、17.2±0.2°、19.4±0.2°、21.4±0.2°、21.9±0.2°、24.1±0.2°、25.9±0.2°、27.6±0.2°、30.6±0.2°处具有特征峰。