[发明专利]他发米帝司的晶型及其制备方法和用途

说明书

公开了他发米帝司(化合物I)的新晶型及其制备方法，含有该晶型的药物组合物，以及该晶型在制备治疗转甲状腺素蛋白淀粉样病变引发的疾病的药物中的用途。该他发米帝司晶型比现有技术具有一种或多种改进的性质，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

技术领域

本发明涉及晶体化学领域。具体而言，涉及他发米帝司的晶型及其制备方法和用途。

背景技术

他发米帝司游离酸能够稳定转甲状腺素素蛋白(TTR)，阻止天然TTR四聚体解离成单体，抑制TTR淀粉样原纤维形成，可用于治疗转甲状腺素素蛋白淀粉样病。他发米帝司由辉瑞开发，于2019年在美国上市，商品名为VYNDAMAX。

他发米帝司游离酸(以下称为“化合物I”)的化学名称为：6-羧基-2-(3，5-二氯苯基)-苯并噁唑，其结构式如下：

晶型是化合物分子在微观结构中三维有序排列而形成晶格的固体，药物多晶型现象是指药物存在两种或两种以上的不同晶型。因为理化性质不同，药物的不同晶型可能在体内有不同的溶出、吸收，进而在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性。特别是对难溶性固体药物，晶型的影响会更大。因此，药物晶型必然是药物研究的重要内容，也是药物质量控制的重要内容。

根据FDA药物共晶指南，药物共晶由两种或两种以上不同的分子(其中一个是活性药物成分(API))在同一个晶格中按一定的化学计量比通过非离子键和非共价键结合而成的晶体材料。药物共晶为在传统的原料药固体形态(如盐和多晶型)的基础上设计固体形态提供了机会。药物共晶可以用来提高药物的生物利用度和稳定性，并在药物生产过程中提高原料药的加工性能。药物共晶的另一个优点是，对于一些因缺少可电离官能团而难以成盐的原料药，药物共晶可为其提供更多的固态形式。

WO2016038500中披露了化合物I的晶型1/2/4/6，其中晶型2为四氢呋喃溶剂合物，晶型4和晶型6不稳定，不适宜制剂开发，晶型1相较于晶型2/4/6更加稳定。但本申请发明人经研究发现，晶型1溶解度较低。WO2019175263披露了化合物I的一个醋酸溶剂合物和一个化合物I晶型，但本申请发明人经研究发现，该化合物I晶型不能在制剂中稳定。

为克服现有技术的缺点，本申请的发明人制备了本发明提供的化合物I的富马酸共晶CSV、戊二酸共晶CSVI和己二酸共晶CSVII，其在理化性质，制剂加工性能及生物利用度等方面具有优势，例如在熔点，溶解度，引湿性，提纯作用，稳定性，黏附性，可压性，流动性，体内外溶出，生物有效性等方面中的至少一方面存在优势，特别是稳定性好、溶解度高、引湿性低、制剂溶出度高，解决了现有技术晶型存在的问题，对含他发米帝司的药物开发具有非常重要的意义。

发明内容

本发明的主要目的是提供他发米帝司的新晶型及其制备方法和用途。

根据本发明的目的，本发明提供化合物I与富马酸的共晶CSV(以下称作“晶型CSV”)。

一方面，使用Cu-Kα辐射，所述晶型CSV的X射线粉末衍射图在衍射角2θ值为13.4°±0.2°、22.8°±0.2°、20.8°±0.2°处有特征峰。

进一步地，所述晶型CSV的X射线粉末衍射图在衍射角2θ值为18.0°±0.2°、16.5°±0.2°、9.6°±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰；优选地，所述晶型CSV的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为18.0°±0.2°、16.5°±0.2°、9.6°±0.2°中的3处有特征峰。

进一步地，所述晶型CSV的X射线粉末衍射图在衍射角2θ值为15.6°±0.2°、19.2°±0.2°、23.9°±0.2°中的1处、或2处、或3处有特征峰；优选地，所述晶型CSV的X射线粉末衍射图在衍射角2θ为15.6°±0.2°、19.2°±0.2°、23.9°±0.2°中的3处有特征峰。