[发明专利]米哚妥林的新晶型及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及米哚妥林的新晶型A、B和C以及它们的制备方法和用途。所述晶型在物理化学稳定性和加工适应性方面均具有优异的性质；本发明结晶工艺简单、便于操作、可实现工业化生产。

技术领域

本发明涉及化学制药领域。更具体的说，本发明涉及米哚妥林的新晶型、新晶型的制备方法以及它们的医药用途。

技术背景

蛋白激酶C(PKC为缩写)，是细胞信号转导途径中的关键酶之一，且其在细胞增殖和分化的控制中具有关键作用。PKC是一个丝氨酸/苏氨酸激酶的家族。

米哚妥林显示高的抗增殖及抗肿瘤活性，与同样耐受的治疗方案相比，它高度选择性及有效的PKC抑制作用为患者带来更好的临床效果，即延迟或抑制了疾病的发展，这是对癌症治疗极端有用的，尤其对乳腺癌、结肠癌、卵巢癌及白血病有好的治疗效果。

药物米哚妥林用作抗肿瘤剂，一般而言，米哚妥林的制备在本领域是已知的。但是我们知道相同药物的不同晶型在药物的某些重要性质上可能有实质差异，因此，对于米哚妥林的新的固体形式以及新的制备方法有着持续的需要。

米哚妥林化学名为：[(9α,10β,11β,13α)-N-(2,3,10,11,12,13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9,13-环氧-1h,9H-二吲哚[1',2',3'-gh:3,2,1-1m]吡咯并[3,4-j][1,7]苯并二氮杂环壬四烯-11-基]-N-甲基苯甲酰胺

米哚妥林[国际非专利药品名称]也被称为N-苯甲酰基星苞素或PKC412。

米哚妥林是自然存在的生物碱星苞素的衍生物，且已经在欧洲专利0296110、美国专利5093330中被具体描述。

在CN101048416A中公开了米哚妥林的晶型Ⅱ和无定型。

在CN102639538中公开了米哚妥林的晶型Ⅲ和晶型Ⅳ，晶型Ⅲ熔点为206±10℃，含约3.2％的残留溶剂或水，晶型Ⅳ熔点为215±10℃，含约6.2％的残留溶剂或水，两种晶型的制备方法均为GAS(气体反溶剂)重结晶。

在WO2018165071A中公开了咪哚妥林晶型Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ、ⅩⅢ、ⅩⅣ、ⅩⅤ、ⅩⅥ，共12种晶型，均为溶剂化物，分别为乙酸乙酯溶剂化物、水合物、甲基异丁基酮溶剂化物、4-庚酮溶剂化物、乙酸甲酯溶剂化物、丙酮溶剂化物、甲酸乙酯溶剂化物、乙酸异丙酯溶剂化物、碳酸二乙酯溶剂化物、苯甲腈溶剂化物、乙酸丁酯溶剂化物、叔丁醇溶剂化物。

目前市面上所售米哚妥林制剂所用晶型为晶型II，根据其专利描述，其制备过程中须加入晶种来引发析晶，说明其难以自发析晶，其制备技术具有局限性，难以推广。晶型Ⅲ和晶型Ⅳ制备方法为超临界流体法，适用于实验室研究，难以实现工业化操作。而晶型V、VI、VII、Ⅷ、IX、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI等均为溶剂化物，难以应用于制剂中。

发明内容

考虑到现有技术的缺点，本发明的目的之一在于提供了一种化学和物理稳定性均较好的米哚妥林晶型A、B和C，所述晶型在物理及化学稳定性方面具有优异的性质；且本发明晶型的制备方法操作简便，易于工业化生产法。

本发明所述的米哚妥林晶型A的X-射线粉末衍射(XRD)图在以下衍射角2θ处有特征峰：4.6±0.2°、6.1±0.2°、7.1±0.2°、11.0±0.2°、14.1±0.2°、14.9±0.2°、15.4±0.2°、17.3±0.2°、18.5±0.2°、21.6±0.2°。