[发明专利]一种拉考沙胺的合成路线

说明书

本发明公开了一种拉考沙胺的新合成路线，以甘氨酸乙酯盐酸盐为起始原料与甲苯和二苯甲酮、对甲苯磺酸反应得到化合物式M1；将式M1化合物和X‑甲基甲基醚反应生成式M2化合物；将式M2化合物在乙醇钠的催化作用下与苄胺发生反应生成式M3化合物；将式M3化合物在酸的作用下反应生成式M4化合物；将式M4化合物与L‑酒石酸反应生成式M5；将式M5化合物与醋酸酐反应生成拉考沙胺化合物，该反应路线具有原子经济性高，避免氯甲酸异丙酯类剧毒品的使用制备酰胺，避免甲基化试剂碘甲烷或硫酸二甲酯的使用，收率高等优点。

技术领域

本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种治疗癫痫和神经性疼痛的药物拉考沙胺新的合成路线。

背景技术

拉考沙胺（Lacosamide）是一种新型N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体甘氨酸位点结合拮抗剂，属于新一类功能性氨基酸，适用于16岁及以上癫痫患者部分性发作的联合治疗。于2008年由美国FDA和欧洲EMA批准上市，可通过口服或静脉注射给药。癫痫，是神经科仅次于头痛的第二大常见病，已成为全球性公共卫生问题，其发病机理是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。

拉考沙胺有可能成为首个可干预癫痫发生和进展的药物。多个研究表明对耐药性癫痫、现有药物未能控制的癫痫部分发作患者疗效显著，同时研究证实拉考沙胺作为单药抗癫痫治疗部分性癫痫效果不劣于现有一线抗癫痫用药。拉考沙胺具有良好的药代动力学特性，如快速吸收、不受食物影响的高口服生物利用度（100%）、低个体间和个体内差异的线性剂量比例药代动力学。

现阶段，国内外报道的拉考沙胺的制备方法很多，按照起始物料划分主要有以下几种：

以D-丝氨酸为起始物料，经过BOC氨基保护、硫酸二甲酯甲基化、氯甲酸乙酯成混酸酐后与苄胺缩合、盐酸下脱保护和醋酸酐乙酰化等反应过程后合成拉考沙胺，是较为经典的合成路线，也是目前常用的产业化工艺路线，该路线第二步使用了硫酸二甲酯作为甲基化试剂，硫酸二甲酯为剧毒品，且反应完后需要用大量的酸去中和，产生大量废水；第四步脱保护使用了大量的盐酸，反应完后需要大量的碱去中和，产生大量废水，环保处理成本很高。

以苄氧基甲基环氧乙烷为起始原料，经过开环醚化，叠氮化、氢化、Boc保护、羟基氧化、酰胺化，最后再去保护，乙酰化合成拉科酰胺，该路线长而复杂，收率低，不适于产业化生产。同样的，以2-乙烯基环氧乙烷为原料经过5步反应，或者以卤代甲基环氧丙烷为原料经过7步反应合成拉科酰胺，均存在路线过长，步骤复杂的问题。

以N-苄基丙烯酰胺为原料，经过烯烃卤代、甲氧基化、氨化，最后乙酰化合成拉科酰胺，也是较为常用的产业化方法，但是该方法中用到液溴有毒有害物质，极易过敏。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的拉考沙胺制备方法的生产成本高、原子利用率低、使用剧毒试剂、生成大量废水即环境污染大、路线复杂收率低等缺陷，而提供了一种拉考沙胺的合成方法，该反应路线具有原子经济性高，避免氯甲酸异丙酯类剧毒品的使用制备酰胺，避免甲基化试剂碘甲烷或硫酸二甲酯的使用，收率高等优点，适于工业化生产。

一种拉考沙胺的合成路线，其特征在于，包括如下步骤：A1.甘氨酸乙酯盐酸盐与二苯甲酮反应得到中间体M1；A2.中间体M1与X-甲基甲基醚反应得到中间体M2；A3.中间体M2与苄胺反应得到中间体M3；A4.中间体M3在浓盐酸的条件下得到中间体M4；A5.中间体M4在L-酒石酸的甲醇溶液的条件下得到中间体M5；A6.中间体M5与醋酸酐反应得拉考沙胺；

其中，所述X是I、Br、Cl。

进一步地，所述步骤A1中将甘氨酸乙酯盐酸盐溶于溶剂I中，加入碱性物质调节pH，经过萃取，得甘氨酸乙酯油状物；向甘氨酸乙酯油状物中加入甲苯和二苯甲酮和催化剂，回流分水；反应完毕后，经过萃取析晶干燥，得到中间体M1；