[发明专利]一种2,8-双(三氟甲基)-4-羟基喹啉衍生物在制备和防治农业病害中的用途

说明书

本发明公开了一种2,8‑双(三氟甲基)‑4‑羟基喹啉衍生物在制备和防治农业病害中的用途。活性测试结果表明，本发明所述化合物对油菜菌核病菌、番茄灰霉病菌、小麦赤霉病菌和立枯丝核病菌四种植物病源真菌表现出潜在的抑制活性，可作为杀菌剂来开发。

技术领域

本发明属于天然药物化学领域，公开了一种2,8-双(三氟甲基)-4-羟基喹啉衍生物的新用途，具体涉及2,8-双(三氟甲基)-4-羟基喹啉衍生物在制备和防治油菜菌核病菌，番茄灰霉病菌，小麦赤霉病菌，立枯丝核病菌中的用途。

背景技术

真菌引起的病害对农作物的生产和粮食的安全造成严重的影响。科学研究发现，超过19,000种不同类型的真菌可以引起植物病害，真菌造成的农作物损失已成为一个不可忽视的严重问题。例如，稻瘟病菌会给全世界带来约10-35％的收成损失；灰霉病菌会严重破坏200多种农作物，包括不同的水果和蔬菜，造成果实腐烂；立枯丝核病菌是一种土传真菌，侵害性非常强,破坏性大，寄主范围广，已知有160多种植物可被侵染，由真菌引起的农作物损失对社会经济造成了严重的损失。目前，控制农作物真菌危害的最有效方法仍然是化学杀菌剂的普遍使用，然而使用化学杀菌剂引起的不利影响已经出现，例如果蔬农残，环境污染以及耐药性的产生，因此，寻找更为高效、低毒的杀菌剂成为当务之急。

天然生物碱是生物在进化过程中与多种靶标相互作用产生的代谢产物，资源丰富，易于降解，对环境和非靶标生物的影响较小。通过结构修饰和简化从天然产物中寻找先导化合物已证明了其巨大的潜力和成功。奎宁(Quinine)，俗称金鸡纳霜，也称为金鸡纳碱，是从茜草科植物金鸡纳树(Cinchona ledgeriana(Howard)Moens ex Trim)及其同属植物的树皮中分离得到的主要生物碱。课题组在前期研究奎宁结构简化(J.Agric.FoodChem.2019,67,11340-11353)时，发现2,8-双(三氟甲基)-4-羟基喹啉在防治油菜菌核病菌、立枯丝核病菌和小麦赤霉病菌方面表现了良好的抑制活性，具有进一步进行结构修饰从而获得活性化合物的潜力。基于以上发现，本发明将进一步对2,8-双(三氟甲基)-4-羟基喹啉的4位羟基进行结构优化，引入苯基哌嗪、苯胺、苯肼、苯腙、杂原子二唑环、双酰肼、磺酰肼、肉桂酸和烷醇胺等结构，测定所合成的化合物对油菜菌核病菌、番茄灰霉病菌、小麦赤霉病菌、立枯丝核病的抗菌活性，以期发现活性优异的杀菌候选药物。

发明内容

本发明目的是针对现有技术存在的缺陷，为农业生产提供一种2,8-双(三氟甲基)-4-羟基喹啉衍生物的新用途，即2,8-双(三氟甲基)-4-羟基喹啉衍生物在制备和防治油菜菌核病菌、番茄灰霉病菌、小麦赤霉病菌和立枯丝核病中的用途。

为实现上述目的，本发明提供了如下技术方法：一种制备和防治油菜菌核病菌、立枯丝核病菌、番茄灰霉病菌和小麦赤霉病菌的药物，其中含有治疗有效量的2,8-双(三氟甲基)-4-羟基喹啉衍生物a1～j2具有的结构式如化学式I所示：

化学式I

进一步地，本发明所述的2,8-双(三氟甲基)-4-羟基喹啉衍生物是按照文献(1)J.Med.Chem.2016,59,2362-2380；(2)Eur.J.Med.Chem.2017,125,890-901；(3)Molecules.2017,22,64；(4)J.Med.Chem.2016,59,6709-6728报道的合成方法获得的化合物，经硅胶柱层析等常规方法分离获得纯品，经核磁共振波谱、质谱鉴定等技术，确定了权利要求所述的2,8-双(三氟甲基)-4-羟基喹啉衍生物。经活性筛选结果表明，本发明所述的2,8-双(三氟甲基)-4-羟基喹啉衍生物对油菜菌核病菌、番茄灰霉病菌、小麦赤霉菌和立枯丝核病菌表现出一定的抑制作用，其中部分化合物表现出优异的抑制作用，可用于制备杀菌剂。

为了更好地理解本发明，以下通过具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明。但不应将此理解为对本发明的限制。