[发明专利]甲磺酸伊马替尼的制备方法

说明书

本发明提供了一种甲磺酸伊马替尼的制备方法，具体涉及降低甲磺酸伊马替尼中基因毒性杂质N‑(5‑氨基‑2‑甲基苯基)‑4‑(吡啶‑3‑基)嘧啶‑2‑胺的方法，其包括以下步骤：a)将伊马替尼粗品溶解在N,N‑二甲基甲酰胺中，加入三氯氧磷或氯化亚砜，原位反应后，加入90甲醇，析晶过滤，得到伊马替尼精制品；b)将步骤a)中得到的伊马替尼精制品与甲磺酸在醇类溶剂中成盐反应得到甲磺酸伊马替尼。该方法收率高，成本低，操作简单，工艺稳定性好，适合工业化生产；该方法制得的甲磺酸伊马替尼安全性好。

技术领域

本发明属于药物化学合成领域，提供了一种甲磺酸伊马替尼的制备方法，具体涉及降低甲磺酸伊马替尼中基因毒性杂质N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的方法。

背景技术

甲磺酸伊马替尼( Imatinib Mesylate )是一种针对bcr/abl融合蛋白的酪氨酸激酶抑制剂，由瑞士诺华( Novartis )公司开发，商品名为格列卫( GLEEVEC )。2001年5月FDA批准用于治疗慢性粒细胞白血病( CML )。2002年2月FDA批准用于治疗胃肠道间质瘤(GIST )。目前已在美国、欧盟及日本、中国等多个国家上市。它开启了肿瘤分子靶向治疗的新时代，具有里程碑式的意义。

甲磺酸伊马替尼的化学名为：4-[( 4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[ 4-甲基-3-[[4-( 3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐，其结构式为：

。

甲磺酸伊马替尼制备方法的文献报道较多，归纳起来，最具经济优势的合成路线为原研诺华公司于1994年（US5521184）公开报道，合成路线如下：

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该路线化合物6（化学名：N-( 5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺）为基因毒性杂质。2013年4月，欧洲药典论坛《Pharmeuropa 25.2》征询稿中将“Imatinibmesilate”的基因毒性杂质N-( 5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的控制限度设定为2ppm，检测方法为LC-MS。

目前，甲磺酸伊马替尼制备文献中，对基因毒性杂质N-( 5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的去除效果和限度的报道均较少。WO2011157450报道了异丙醇水溶液的溶媒去除方法；WO2012131711报道了二氯甲烷和甲醇、水或二甲基亚砜或乙腈水的溶媒去除法；CN104072477报道了四氢呋喃的溶媒去除法；US5521184报道了柱层析的纯化方法。从文献公开的数据看，这些方法存在降低产品中基因杂质含量的效果较差（难于稳定降至2ppm）或重复性不好或步骤冗长、操作复杂等问题。

CN201510254423报道了运用缩合剂1-( 3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或二异丙基碳二亚胺与基因毒性杂质N-( 5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺发生缩合反应以生成伊马替尼的方法，来降低基因毒性杂质的含量。该方法虽能将基因毒性杂质N-( 5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺稳定降至1ppm以下，但是，运用的缩合剂本身即为基因毒性杂质，增加了甲磺酸伊马替尼的质量和安全风险。

因此，甲磺酸伊马替尼的制备方法仍有进一步研究的必要，以利于更好的控制基因毒性杂质N-( 5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的含量。

发明内容

本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一种甲磺酸伊马替尼的制备方法，具体涉及降低甲磺酸伊马替尼中基因毒性杂质N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-胺的方法。

本发明的技术方案是通过下列方式进行的：

(a)将伊马替尼粗品溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，加入三氯氧磷或氯化亚砜，原位反应后，加入90甲醇，析晶过滤，得到伊马替尼精制品；