[发明专利]利用微通道反应器制备青蒿琥酯的方法

说明书

本发明公开了一种利用微通道反应器制备青蒿琥酯的方法，涉及医药合成技术领域，包括以下步骤：(1)将双氢青蒿素溶液、丁二酸酐溶液分别送至预混器中预混形成混合液；(2)将混合液送至微通道模块中反应完全，产生的反应液依次经pH调节槽、分液釜、干燥釜和过滤器处理得滤液；(3)滤液经后处理得目标产物青蒿琥酯。该方法选择性高、纯度高、收率高、固废少、有利于环保、便于工业化生产的利用。

技术领域

本发明涉及医药合成技术领域，具体涉及一种利用微通道反应器制备青蒿琥酯的方法。

背景技术

青蒿琥酯为疟原虫红内期无性体快速杀虫剂，对抗氯喹的恶性疟原虫有效，服后能迅速控制疟疾的急性发作，用于凶险性疟疾如脑型、黄疸型等的抢救以及恶性疟的治疗。Efferth T等人通过体外实验研究表明，青蒿琥酯具有显著的肿瘤细胞杀伤作用，且不易产生耐药性。近20年来对青蒿琥酯的研究表明，青蒿琥酯通过多种机制发挥其抗肿瘤作用，在有效剂量范围内对肿瘤细胞选择抑制性高，毒副作用小，这些优点使之有可能成为新型的抗肿瘤药物。

中国专利申请CN106565738A公开了一种青蒿琥酯的制备方法，包含有以下步骤：在二氯甲烷中加入双氢青蒿蒿素，再加入甲醇、高氯酸，反应10-15分钟，加入无水碳酸钠终止反应，将反应液过滤；在55℃左右水浴中浓缩经过滤的反应液；经浓缩后的母液冷冻结晶，离心过滤，即得粗晶；粗晶用甲醇65℃热溶成饱和溶液，冷却结晶，离心过滤；将结晶在温度55℃，真空干燥120分钟，即得成品。其缺陷在于：一、间歇式操作，单位时间产能低，能耗大；二、需多次浓缩结晶，导致收率降低，进而影响原子利用率降低；三、强碱弱酸盐使用量较大，造成大量固废和废液。中国专利申请CN107793427A公开了一种青蒿琥酯的制备方法，包括酯化、纯化、精制步骤，其同样存在以上缺陷，且选用的氯仿作为溶剂，具有强烈毒性，不利于环境保护。中国专利申请CN110938080A公开了一种青蒿琥酯的制备方法，其以双氢青蒿素为起始原料，以三氯甲烷为溶剂，在三乙胺的作用下，与琥珀酸酐发生酯化反应，并经过结晶、精制过程，得到了纯度高达99.5％以上的青蒿琥酯，得率高达140％，较传统工艺相比，显著提高了青蒿琥酯的产率，但其同样存在以上缺陷。中国专利申请CN106946904A公开了一种青蒿琥酯的优化的制备方法，以氢青蒿素和丁二酸酐为原料，采用滴加工艺和精滤精制法，得到高产率高纯度的青蒿琥酯。该工艺流程简单、设备要求低、操作方便、高原子经济性、低碳环保，非常适于工业化大生产，但原料滴加及搅拌反应时间长，降低了制备效率。

目前已公开的青蒿琥酯制备方法主要存在以下问题：

1.制备效率低。间歇式操作，产能低、能耗大；

2.收率低。需多次浓缩结晶，导致收率降低，进而影响原子利用率降低；

3.对环境伤害较大。原料毒性大或酸碱性较强，造成大量固废和废液污染环境。

微通道反应器由于尺寸的微细化使得微通道中化工流体的传热、传质性能与常规系统相比有很大的提高，能够满足可持续与高新技术发展的需要，还可以满足连续规模化生产，因此受到人们广泛关注。微通道反应器有极大的比表面积，由此带来的根本优势是极大的换热效率和混合效率，可以精确控制反应温度和反应物料按精确配比瞬时混合，从而大大缩短了原料的反应时间，提高收率、选择性、安全性和产品质量。

发明内容

本发明针对现有技术存在的问题，提供一种原料反应时间短、选择性高、纯度高、收率高、固废少，并有利于环保、便于工业化生产的利用微通道反应器制备青蒿琥酯的方法。

为实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：

一种利用微通道反应器制备青蒿琥酯的方法，包括以下步骤：

(1)将双氢青蒿素溶液、丁二酸酐溶液分别送至预混器中预混形成混合液；

(2)将混合液送至微通道模块中反应完全，产生的反应液依次经pH调节槽、分液釜、干燥釜和过滤器处理得滤液；