[发明专利]一种间苯三酚微球及其制备方法

说明书

本发明公开了一种间苯三酚微球及其制备方法，本发明提供一种间苯三酚微球，包括微球总质量10‑16％的间苯三酚和84‑90％聚乳酸/羟基乙酸/色氨酸共聚物；所述聚乳酸/羟基乙酸/色氨酸共聚物的分子量为3000‑60000道尔顿。本发明间苯三酚微球具有良好的稳定性，游离态间苯三酚小于1％，缓释作用明显，而且可以和微球载体中的色氨酸协同作用，持续的给予解痉挛作用，以有效减轻患者的用药负担。

技术领域

本发明涉及一种间苯三酚微球及其制备方法，属于制剂制备的技术领域

背景技术

间苯三酚作为一种解痉挛药，通常制成注射剂或者冻干粉使用，采用以下方式给药：1.肌肉或静脉注射。2.静脉滴注：于5％或10％的葡萄糖注射液滴注。主要治疗1.消化系统和胆道功能障碍引起的急性痉挛性疼痛。2.急性痉挛性尿道、膀胱、肾绞痛。3.妇科痉挛性疼痛。

间苯三酚注射液经过静脉注射后，血药浓度半衰期约为15分钟，给药后4小时内血药浓度就很快降低，半衰期短，所以往往需要多次给药，且计量较高，从而增加了患者的用药负担。

间苯三酚注射液用于治疗消化系统和胆道功能障碍引起的急性痉挛性疼痛；急性痉挛性尿道、膀胱、肾绞痛；妇科痉挛性疼痛。静脉注射本药后，血药浓度半衰期约为15分钟，给药后4小时内血药浓度很快降低，所以间苯三酚注射液作用时间过短，需要多次给药，给病人造成不便。

缓释药物微球作为一种新型给药系统，可在较长时间内维持体内有效药物浓度，延长药物对特定组织和靶点的作用时间，增加药物的吸收。其粒径一般在1—250μm之间，由于微球制剂具有长效缓释或靶向作用，可以大大提升患者用药的方便性、依从性。

目前微球载体材料包括丝素蛋白、白蛋白、淀粉、几丁质和壳聚糖、透明质酸、聚酯类材料、酪蛋白等。目前用于缓控释注射液最常见的材质是聚乙交酯-丙交酯共聚物，作为微球骨架材料，其在生物体内可降解为羟基乙酸和乳酸，最终形成水和二氧化碳排除体外。药物分子包埋在PLGA分子中，在周围组织缓慢释放药物。

目前，未有文献报道，运用PLGA载体材料制备间苯三酚微球注射液，也未有报道运用其他载体材料制备间苯三酚微球注射液。

发明内容

本发明的目的是提供一种间苯三酚微球及制备方法，这种间苯三酚微球注射剂可以延长药物的释放时间，增加药物的作用时间。

本发明是通过下列技术手段实施的：

本发明提供一种间苯三酚微球，由占微球总质量10-16％的间苯三酚和占微球总质量84-90％聚乳酸/羟基乙酸/色氨酸共聚物组成；所述聚乳酸/羟基乙酸/色氨酸共聚物的分子量为3000-60000道尔顿，结构式如下所示：

其中x为1-2、y为1-2、z为1-6。

所述的微球主要通过以下方法制备得到：

(1)环合步骤：乳酸和氯乙酸在强酸型离子交换树脂和甲苯存在下加热回流发生环合反应，制备得到乳酸/羟基乙酸的环合物；

(2)开环步骤：步骤(1)得到的乳酸/羟基乙酸的环合物与L-色氨酸和碳酸钠加热反应，反应结束后调pH至中性得到聚乳酸/羟基乙酸/色氨酸共聚物。

其制备过程如下：

环合步骤：

在装有分水器反应瓶中，加入阳离子强酸型离子交换树脂和甲苯；回流加热，机械搅拌下滴加乳酸和氯乙酸的混合溶液，滴加完毕后，继续反应，直至无水分出为止，控制反应进程。滤出树脂，蒸馏除去甲苯和未反应的氯乙酸、乳酸，然后精馏出收集乳酸/羟基乙酸的环合物。甲苯重结晶两次得到白色晶体。

开环步骤：