[发明专利]一种间苯三酚微球及其制备方法

权利要求书

1.一种间苯三酚微球，其特征在于，由占微球总质量10-16％的间苯三酚和占微球总质量84-90％聚乳酸/羟基乙酸/色氨酸共聚物组成；所述聚乳酸/羟基乙酸/色氨酸共聚物的分子量为3000-60000道尔顿，结构式如下所示：

其中x为1-2、y为1-2、z为1-6。

2.如权利要求1所述的间苯三酚微球，其特征在于，所述的微球主要通过以下方法制备得到：

(1)环合步骤：乳酸和氯乙酸在强酸型离子交换树脂和甲苯存在下加热回流发生环合反应，制备得到乳酸/羟基乙酸的环合物；

(2)开环步骤：步骤(1)得到的乳酸/羟基乙酸的环合物与L-色氨酸和碳酸钠加热反应，反应结束后调pH至中性得到聚乳酸/羟基乙酸/色氨酸共聚物。

3.如权利要求2所述的间苯三酚微球，其特征在于，所述的微球主要通过以下方法制备得到：

(1)环合步骤：

在装有分水器反应瓶中，加入强酸型离子交换树脂和甲苯；回流加热，机械搅拌下滴加乳酸和氯乙酸的混合溶液，滴加完毕后，继续反应，直至无水分出为止，滤出树脂，蒸馏除去甲苯和未反应的氯乙酸、乳酸，然后精馏收集乳酸/羟基乙酸的环合物，甲苯重结晶两次得到白色晶体；

(2)开环步骤：

将环合步骤得到的白色晶体用DMF加热溶解，加入L-色氨酸和碳酸钠，加热至100-150℃反应2小时，反应结束后，降温用盐酸调pH至中性，浓缩至干，浓缩物用二氯甲烷溶解，过滤不溶物，随即浓缩之干，浓缩物再用丙酮重结晶两次，得到聚乳酸/羟基乙酸/色氨酸共聚物。

4.如权利要求3所述的间苯三酚微球，其特征在于，开环步骤的反应温度控制在120-135℃，得到分子量为10000-30000道尔顿的聚乳酸/羟基乙酸/色氨酸共聚物。

5.如权利要求1～3中任一项所述的间苯三酚微球，其特征在于，微球粒径D(0.9)为10-35μm，优选15-19μm，。

6.一种含有权利要求1～3中任一项所述的间苯三酚微球的注射剂，其特征在于，组分和重量百分含量为：如权利要求1～3中任一项所述的间苯三酚微球50-58份、冻干支撑剂20-30份，助悬剂1-5份，渗透性调节剂1-20份，所述的冻干支撑剂为甘露醇、蔗糖、右旋糖酐、乳糖、海藻糖中的一种或几种，所述的助悬剂羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种，所述的渗透性调节剂为氯化钠。

7.如权利要求5所述的一种含有间苯三酚微球的冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，包括间苯三酚微球的制备和冻干粉针剂的制备：

a.所述间苯三酚微球的制备：步骤如下：将间苯三酚、聚乳酸/羟基乙酸/色氨酸共聚物溶解于有机溶剂，作为分散相；采用喷雾干燥法，运用直径为25或50μm喷嘴，分散相中聚乳酸/羟基乙酸/色氨酸共聚物的浓度0.05-0.5g/ml，喷雾后形成均匀液滴，滴加到浓度为0.1-5wt％的聚乙烯醇水溶液中，乳化，凝聚成微球，微球固化后，分离出间苯三酚微球，洗涤；

b.所述冻干粉针的制备：将助悬剂、冻干支撑剂、渗透压调节剂用灭菌注射用水溶解，无菌过滤，将步骤a所得的间苯三酚微球混悬于滤液中，搅拌均匀，制成混悬液，将该混悬剂在搅拌条件下分装于西林瓶中，迅速冷冻干燥，水分含量控制在0.1-5wt％，即得最终成品。

8.如权利要求7所述的含有间苯三酚微球的冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，步骤a所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮中的一种或一种以上。

9.如权利要求7含有间苯三酚微球的冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，步骤a所述喷雾干燥法，进风温度为50-70℃，出风温度为30-40℃。

10.一种聚乳酸/羟基乙酸/色氨酸共聚物，其特征在于：其分子式如下所示：

其中x为1-2、y为1-2、z为1-6，所述聚乳酸/羟基乙酸/色氨酸共聚物的分子量为3000-60000道尔顿。