[发明专利]一种混合喹啉衍生物铱(Ⅲ)配合物及其制备方法、应用

说明书

本发明公开了一种混合喹啉衍生物铱(Ⅲ)配合物及其制备方法、应用，属于医药领域。其化学名称为六氟磷酸化·吡啶并[3,2‑a]吡啶并[1',2':1,2]咪唑并[4,5‑c]吩嗪·二‑苯并喹啉合铱(Ⅲ)。其制备方法步骤包括:8‑羟基喹啉与盐酸、NaClO₃反应；加入无水碳酸钾；加入2‑氨基吡啶；加入邻苯二胺；得化合物3a；7,8‑苯并喹啉和水合三氯化铱反应得化合物4；化合物3a与化合物4反应，得混合喹啉衍生物铱(Ⅲ)配合物。本发明对人卵巢癌耐药株SK‑OV‑3/DDP的体外抗肿瘤活性大于8‑羟基喹啉衍生物配体和金属基抗癌药物顺铂；对正常细胞HL‑7702的毒性很小，体现出靶向抑制人卵巢癌增殖的良好效果。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种混合喹啉衍生物铱(Ⅲ)配合物及其制备方法、应用。

背景技术

铂类药物虽然在治疗癌症临床应用上取得巨大的成功，但铂类药物存在严重的毒副作用和易产生耐药性的缺点。因此，药物化学家一直在寻找高效、低毒的非典型铂类和非铂类药物。8-羟基喹啉及其衍生物金属配合物由于其强的抗肿瘤活性和多样的作用机制，近年来引起了药物化学研究者的广泛兴趣。

喹啉类(quinolines)生物碱是一类以喹啉环为基本母核的生物碱，如抗疟药奎宁、抗癌药物喜树碱。而8-羟基喹啉衍生物是多种药物的中间体(如喹碘仿、氯碘喹啉等)，具有广泛的药理活性，如抗癌、抗艾滋病、抗真菌、抗血吸虫、抗氧化和神经保护活性等。8-羟基喹啉(8-hydroquinoline，OX)是一类很好的金属螯合剂，在分析检测中，常作为金属离子的萃取螯合剂或荧光测定试剂。8-羟基喹啉的抗肿瘤活性研究起点较晚，Shaw等人分析不同类型的8-羟基喹啉衍生物的构效关系，发现8-羟基喹啉是抗肿瘤的主要药效基团。但未曾有8-羟基喹啉衍生物报道的铱金属配合物。

发明内容

本发明提供一种新型的8-羟基喹啉衍生物与铱的配合物；并提出该配合物的制备方法和用途。

本发明的第一个目的，通过以下技术方案予以实现:

名称为六氟磷酸化·吡啶并[3,2-a]吡啶并[1',2':1,2]咪唑并[4,5-c]吩嗪·二-苯并喹啉合铱(Ⅲ)，其结构式如下：

本发明的第二个目的，通过以下技术方案予以实现:

混合喹啉衍生物铱(Ⅲ)配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将8-羟基喹啉、盐酸加入容器中，待8-羟基喹啉溶解后，加入NaClO₃，得化合物1；

(2)将化合物1、无水碳酸钾和乙醇加入容器中，搅拌使化合物1溶解，加入2-氨基吡啶，反应混合物回流，得化合物2；

(3)化合物2、无水乙醇和乙酸加入容器中并搅拌，使化合物2溶解，加入邻苯二胺加入到容器中，回流反应，得化合物3a；

(4)按7,8-苯并喹啉，水合三氯化铱加入容器中，然后依次加入乙二醇乙醚、水；通入氮气，反应回流，得化合物4；

(5)化合物4与化合物3a加入容器中，再加入乙二醇，氩气保护下回流反应，反应结束后加入饱和六氟磷酸铵溶液，得沉淀物；沉淀物为六氟磷酸化·吡啶并[3,2-a]吡啶并[1',2':1,2]咪唑并[4,5-c]吩嗪·二-苯并喹啉合铱(Ⅲ)。

优选地，所述步骤(1)为：将8-羟基喹啉、盐酸加入到容器中，加热到40-45℃，待8-羟基喹啉溶解后，加入NaClO₃，保持在40-45℃继续搅拌反应1-3h；反应结束后水稀释，除去沉淀物并取滤液萃取，合并有机相，水洗，旋蒸出溶剂，得到固体物，过滤沉淀，固体物重结晶，得到化合物1；

8-羟基喹啉与NaClO₃摩尔比为1:5-6；盐酸浓度为35-37％体积分数。