[发明专利]一种硫辛酸氨丁三醇盐晶型及其制备方法

说明书

本发明公开了一种硫辛酸氨丁三醇盐晶型及其制备方法，以克服现有技术中硫辛酸具有的易氧化、熔点低、水溶性差、理化稳定性差、与辅料混合后易产生聚合物等缺陷。新盐型具有良好的理化性质，方便在制剂工艺中的顺利操作，以获得品质优良的制剂形式，丰富硫辛酸在制备治疗和/或预防糖尿病性神经病变的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及药物化合物的多晶形物，具体涉及一种硫辛酸氨丁三醇盐晶型以及该新晶型的制备方法。

背景技术

糖尿病神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症之一，病变可累计中枢神经和周围神经，尤其是糖尿病并发的周围神经病变引起感觉异常，即Diabetes PeripheralNeuropathy(DPN)最为常见，严重影响患者的生活质量。临床上糖尿病患者并发周围神经病变时，早期出现肢端感觉异常和痛觉过敏，随后有痛觉迟钝现象，晚期可表现为肌张力下降，肌力减弱，甚至萎缩、瘫痪等运动神经病变的症状。DPN发病机理是多因素共同作用的结果，诸如代谢紊乱、血管损害、神经营养因子缺乏、氧化应激和免疫损伤因素等。随着我国糖尿病患病率不断上升，由其引发的神经病变比例也将显著提高。

硫辛酸化学名为(±)-1,2-二硫戊环-3-戊酸，被称为“万能抗氧化剂”，能消除加速老化和致病等自由基，螯合金属离子，再生其他抗氧化剂等作用。硫辛酸在德国开始用于临床，作为处方药用于糖尿病DPN患者的治疗已有30余年的历史，对糖尿病性神经病变有着极好的预防和治疗作用，同时对自由基造成的疾病有着广泛的治疗作用，占有重要的临床地位，有着广泛的应用前景。

目前，硫辛酸在国内外广泛应用，被开发成各种药物和保健品。我国市场上治疗糖尿病并发神经病变的药物，有德国进口的硫辛酸注射液(奥力宝)，规格12ml：300mg。国内厂家例如亚宝药业生产的亚宝力舒注射液，以及其他厂家开发的硫辛酸片剂、胶囊剂等。上述药品均采用硫辛酸作为活性成分，然而硫辛酸的理化性质缺陷也给原料药存储及制剂带来困难，例如：1)易氧化，熔点低，为60℃左右，极易氧化产生杂质，严重影响产品使用的安全性；2)对光和热不稳定，易发生聚合和降解，产生粘性胶状物，压制片剂时易粘冲；3)水溶性差，与辅料混合后易产生聚合物，致使硫辛酸注射液中杂质含量升高，为满足质量标准配液时间大大加长。因此，有待进一步考察硫辛酸的成药性，开发适宜的盐型，探索其制药用途。

发明内容

本发明的目的在于提供一种硫辛酸氨丁三醇盐晶型及其制备方法，以克服现有技术中硫辛酸具有的易氧化、熔点低、水溶性差、理化稳定性差、与辅料混合后易产生聚合物等缺陷。新盐型具有良好的理化性质，方便在制剂工艺中的顺利操作，以获得品质优良的制剂形式，丰富硫辛酸在制备治疗和/或预防糖尿病性神经病变的药物中的用途。

在药物处方前研究阶段，常常需要根据药物的性质以及目标制剂的要求来选择药物的固体形态。药物固体形态的不同会导致理化性质，如溶解度、溶出度、稳定性、引湿性等的不同，进而影响其药效和药理毒理作用，一般来说，无定型的药物产品没有规则的晶型结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，析晶较细，过滤较难，易结块，流动性差等。因此，为了改善硫辛酸氨丁三醇盐各方面性质是很有必要的，我们需要深入研究找到晶型纯度较高并且具备良好化学稳定的新晶型。

本发明人在研究硫辛酸氨丁三醇盐晶型的过程中，意外地获得了一种稳定性较硫辛酸有很大提高，氧化杂质、聚合物杂质等明显减少的新晶型，命名为硫辛酸氨丁三醇盐晶型Ⅰ。

实现上述发明目的的技术方案是：

本发明的目的之一是提供一种硫辛酸氨丁三醇盐晶型Ⅰ，其X射线粉末衍射图在2θ值为5.35、10.78、19.38、20.52、21.69处有特征峰，其中2θ值误差范围为可以是±0.3、±0.2或±0.1。

优选的，所述硫辛酸氨丁三醇盐晶型Ⅰ，其X射线粉末衍射图在2θ值为5.35、10.78、18.36、19.38、19.58、20.04、20.52、21.69、24.54处有特征峰，其中2θ值误差范围为可以是±0.3、±0.2或±0.1。