[发明专利]抗真菌水溶性前药及其制备方法

说明书

本发明提供一种抗真菌水溶性前药及其制备方法。其结构式如式Ⅰ所示：式Ⅰ中，n为0时，R₁为甲基，R₂为H；n为1‑4的整数时，R₁为H、‑CH₃或‑C₂H₅，R₂为H或NH₂。本发明实施例1‑6化合物具有较好的溶解性，在pH5‑6时的溶解度能够满足制备注射液的要求，在pH5‑6时化合物1‑6配制的溶液在2‑8℃时较室温更稳定，所制备的溶液在血浆中能够部分通过酶的孵育转化成羟基伊曲康唑，说明化合物1‑6可以成为式1所示化合物的前体药物，由化合物1‑6所制备的溶液无刺激性、溶血性，适于制备成注射液。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及抗真菌水溶性前药及其制备方法。

背景技术

伊曲康唑(Itraconazole)为新一代三唑类高效广谱抗真菌药，可结合真菌细胞色素P450同工酶，抑制其麦角甾醇合成。本品对皮肤癣菌、念珠菌属、新生隐球菌、糠秕孢子菌属、曲霉菌属、组织胞浆菌属、巴西副球孢子菌、申克孢子丝菌、着色真菌属、枝孢霉属、皮炎芽生菌等感染有效。

式1所示化合物为伊曲康唑的代谢物之一，具有与伊曲康唑近似的抗真菌活性(伊曲康唑和羟基伊曲康唑体外抗菌活性比较；中国真菌学杂志，2013-01-009)，其对多种真菌具有抑制活性(见PCT,WO 00/66100,2R,4S-hydroxyitraconazole isomers)。

伊曲康唑不溶于水，难于做成液体制剂，因此市售伊曲康唑注射液需要采用环糊精包合等技术，通过大量辅料制备成注射液，而环糊精类化合物具有溶血等副作用，具有较大的安全隐患，从而加大了临床使用的风险。因此寻找一个具有适宜溶解度、溶液稳定性好、无刺激性的抗真菌化合物尤为重要。

发明内容

本发明的目的是提供一种化合物，其结构通式如式Ⅰ所示：

上述式Ⅰ中，n可为0-4的整数；

n为0时，R₁为甲基，R₂为H；

n为1-4的整数(具体可为1、2、3或4)时，R₁为H、-CH₃或-C₂H₅，R₂为H或NH₂。

具体的，式Ⅰ所示化合物具有代表意义的形式如下：

上述式Ⅰ所示化合物药学上可接受的盐和其光学异构体也属于本发明的保护范围。

上述式Ⅰ所示化合物通过包括如下步骤的方法制备得到：

使得式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物发生酯化反应，得到式Ⅰ所示化合物；

上述式Ⅲ中，n可为0-4的整数；

n为0时，R₁为甲基，R₂为H；

n为1-4的整数(具体可为1、2、3或4)时，R₁为H、-CH₃或-C₂H₅，R₂为H或NH₂。

上述方法中，式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物的摩尔比可为：1-2:1；

所述酯化反应在碳二亚胺催化下进行；所述碳二亚胺具体可为EDCI；