[发明专利]阿糖胞苷结构类似物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了阿糖胞苷结构类似物及其制备方法和用途。本发明首次合成阿糖胞苷结构类似物P1～P4，均能抑制白血病细胞HL‑60增殖，尤其，与Ara‑C相比，阿糖胞苷结构类似物P4对白血病细胞增殖抑制能力更强，细胞穿透能力更强，进入细胞内的药物浓度和在细胞内产生的活性代谢产物三磷酸阿糖胞苷的浓度更高，有更高的生物利用度；能在细胞内转化成母药阿糖胞苷，显著提高体内靶标细胞的血药浓度，可避免大剂量用药带来的毒副作用和耐药性；显著延长阿糖胞苷的半衰期，在较长时间内维持有效血药浓度，可口服给药，可避免注射用药带来的不便。本发明的制备方法简单易操作，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及阿糖胞苷结构类似物及其制备方法和用途。

背景技术

阿糖胞苷(cytosine arabinoside，Ara-C)化学名：1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-胞嘧啶酮，CAS登记号为[147-94-4]，分子式：C₉H₁₃N₃O₅，其结构式如下：

阿糖胞苷属于嘧啶类抗代谢药物，主要用于治疗急性髓系白血病(acute myeloidleukemia,AML)。Ara-C在体内须经过三个步骤转化为阿糖胞苷三磷酸(Ara-CTp)，才能发挥抗癌作用。首先由胞浆内脱氧胞苷激酶催化形成阿糖胞苷一磷酸(Ara-CMp)，然后分别通过一磷酸和二磷酸嘧啶核苷激酶作用转化为阿糖胞苷二磷酸(Ara-CDp)和活性型阿糖胞苷三磷酸(Ara-CTp)，阿糖胞苷三磷酸通过抑制DNA多聚酶，影响DNA合成，抑制细胞的生长，干扰细胞的增殖；也可少量渗入DNA中，干扰DNA的复制，使细胞死亡。但对RNA和蛋白质合成无显著作用，属于作用于S期的细胞周期特异性药物，对处于S增殖期细胞的作用最为敏感，并对G1/S及S/G2转换期也有作用。

阿糖胞苷最初由美国Upjohn公司开发，于1969年10月在美国上市，在国内首次注册的时间是1992年。阿糖胞苷分子极性很大，导致小肠的膜通透性差，使得阿糖胞苷口服生物利用度很低，仅20％的药物进入血循环，故不作口服使用而多用静脉给药。因此，在市场上销售的阿糖胞苷主要是注射(粉针)剂，目前国内有多家厂家生产盐酸阿糖胞苷注射剂。此外，由于该药进入体内后会迅速被肝脏的胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，生成无活性的尿嘧啶阿糖胞苷，t_1/2很短，仅为3～15分钟，因此，必须采用静脉连续滴注给药，才能维持有效血药浓度，得到较好效果。例如，用于急性粒细胞白血病的治疗时，常用静脉注射或静脉滴注，每天100～200mg/m²,或2～6mg/Kg，连用5～7天，剂量从小增大直至出现骨髓抑制。停药5～7天后或骨髓恢复后再重复使用。临床来看，大剂量的阿糖胞苷治疗比普通剂量远期治疗效果更好，但是对血液、神经系统和器官有毒副作用，容易产生耐药，而且五年内的生存率并未显著提高。阿糖胞苷的毒副作用和使用剂量呈正相关，也限制了阿糖胞苷的临床使用。

因此，有必要研发出更加有效的治疗药物，同时能够口服给药，为恢复期患者方便院外给药。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了阿糖胞苷结构类似物及其制备方法和用途。阿糖胞苷结构类似物能够抑制人白血病细胞增殖，尤其是，相较于阿糖胞苷，一些阿糖胞苷结构类似物对于白血病细胞的透过性更好、生物利用度更高、半衰期更长，能够口服给药，有望用作新型抗白血病药物。

为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明的第一方面，提供了阿糖胞苷结构类似物，其结构通式如下式(Ⅰ)：

其中，R1＝Ph或C₁₈H₃₇，

R₂＝H或

具体来说，