[发明专利]一种O-单乙酰更昔洛韦的制备方法

说明书

本发明公开了一种O‑单乙酰更昔洛韦的制备方法，属于药物制备技术领域，该制备方法以三乙酰更昔洛韦为原料，有机弱碱为溶剂，同时作为碱性水解条件，在少许水分下可直接水解，控制时间和温度，通过HPLC监测反应过程可以看到单乙酰更昔洛韦含量明显在增加，三乙酰更昔洛韦含量在下降，反应结束后减压蒸去溶剂，加入乙酸乙酯搅拌析晶；离心烘干即得到成品；且收集溶剂蒸汽经过减压蒸干后可回收溶剂，离心分离出的滤液经过蒸馏后可回收乙酸乙酯。本发明原料便宜易得，易反应完全，后处理较为简单；反应过程简单，工艺步骤短，生产成本低，成品转化率高，不会污染环境，比传统工艺更适合工业化生产，更符合绿色化学理念。

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，具体的涉及一种O-单乙酰更昔洛韦的制备方法。

背景技术

缬更昔洛韦为合成的2-脱氧鸟苷类似物，是抗病毒药更昔洛韦(ganciclovir)的前体药物，可大大减少更昔洛韦的毒性。它的药效学特点与更昔洛韦相同。口服缬更昔洛韦后在肠黏膜细胞酯酶和肝酯酶的作用下迅速水解成更昔洛韦，更昔洛韦在病毒内和细胞内酶磷酸化作用下生成三磷酸更昔洛韦，后者与三磷酸脱氧鸟苷(dGTP)竞争作为病毒DNA多聚酶的底物，因此抑制病毒DNA的合成，从而产生抗巨细胞病毒(CMV)活性。O-单乙酰更昔洛韦作为缬更昔洛韦的主要原材料之一，应用非常广泛，目前主要的合成工艺有两种：

(1)将更昔洛韦、原乙酸三甲酯、DMF加入反应釜中，搅拌均匀，随后加入1％三氟乙酸作催化剂，升温至50℃左右，保温反应2小时；然后降温至5～10℃，加入少许甲醇和2倍DMF水量，升温溶清，再降温析晶过夜；接着进行离心，最后用甲醇洗涤，甩干即可。

(2)将更昔洛韦、三苯基氯甲烷、DMF加入反应釜中，随后加入碳酸钾和催化量的碘化钾，搅拌并升温至90℃左右，保温反应8小时；然后降温离心，并将母液蒸干，再加入二氯甲烷，三氟乙酸回流2小时，接着蒸干二氯甲烷，并加入乙酸乙酯搅拌析晶；最后离心甩干即可。

上述第一种工艺的原料更昔洛韦难以反应完全，加水逆向水解，更昔洛韦很难去除，回收后处理麻烦；第二种工艺过程较长，成本偏高。

发明内容

1.要解决的技术问题

本发明要解决的技术问题在于提供一种O-单乙酰更昔洛韦的制备方法，其原料便宜易得，易反应完全，后处理较为简单；反应过程简单，工艺步骤短，生产成本低，成品转化率高，不会污染环境，比传统工艺更适合工业化生产，更符合绿色化学理念。

2.技术方案

为解决上述问题，本发明采取如下技术方案：

一种O-单乙酰更昔洛韦的制备方法，包括如下步骤：

S1、将三乙酰更昔洛韦、有机弱碱投入反应釜中，并加入水，三乙酰更昔洛韦、有机弱碱、水的重量比为10:30:1，搅拌升温至70～80℃，保温反应至反应完全；

S2、升温并减压，使有机弱碱蒸发，收集蒸发气体并将蒸发气体减压蒸干，回收有机弱碱；

S3、加入乙酸乙酯至反应釜中，乙酸乙酯与原料三乙酰更昔洛韦的重量比为5:1，搅拌回流3小时，然后进行降温析晶；

S4、离心实现固液分离后，收集固体，经过烘干处理即得到O-单乙酰更昔洛韦成品；收集液体，蒸馏，回收乙酸乙酯。

进一步地，所述有机弱碱为有机胺类中的任意一种。

进一步地，在步骤S1中，所述保温反应的反应时间为36～40小时。

进一步地，在步骤S2中，升温至90～100℃。

3.有益效果