[发明专利]一种用于治疗脑卒中的含氮杂环化合物

说明书

本发明涉及一种预防和治疗脑卒中特别是缺血性脑卒中的化合物，其在小鼠脑缺血再灌注试验中，显示出良好的治疗活性，其能够显著降低脑梗塞比例，能够用于预防和治疗脑卒中特别是缺血性脑卒中。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种预防和治疗脑卒中特别是缺血性脑卒中的化合物，本发明还涉及所述化合物的制备方法、药物组合物及用途。

背景技术

第三次国民死因调查结果证实脑卒中已成为我国第一位死因，且年增长率超过8.7％，已严重影响国人生命健康。脑卒中主要分为缺血性卒中 (Ischemic stroke，IS)和出血性卒中(Hemorrhagic stroke，HS)两类，其中IS型病患占总发病患者的四分之三，是脑卒中致病的主要类型。IS救治的关键是“早诊断早干预”，目前的各种治疗均试图通过早期梗死脑组织血流再通来挽救缺血的脑组织，但其短暂的“治疗时间窗”阻碍了该治疗方式的推广。对于诸多患者，特别是在医疗条件相对落后、卒中救治体系相对薄弱的贫困和基层地区，患者就医时往往已经超出“治疗时间窗”，现有溶栓治疗已远远无法达到有效救治的目的。因此，亟待寻求高效、便于推广的IS救治方法。

目前的药物治疗脑卒中旨在阻断缺血导致的神经元坏死、延长耐受性缺血时间和治疗时间窗，增强神经元生存能力，逆转半暗带，减少梗死体积，促进神经功能恢复。

依达拉奉是由日本三菱东京株式会社开发的一种新型神经保护剂，是一种强效的自由基清除剂，于2001年在日本上市，用于治疗脑梗塞引起的神经病变，鉴于依达拉奉的抗氧化作用，其对缺血性脑卒中有良好的治疗效果。

研究表明，丹参素可以改善心肌缺血-再灌注损伤，对冠心病、心肌梗死的防治具有显著疗效，其脑保护作用也逐渐得到认可，能够快速透过血脑屏障到达梗死区域发挥疗效，有望成为改善脑I/R损伤的理想药物(参见“中风与神经疾病杂志”，袁晓捧等，36(6)，571-573，2019年6月)。因此，本发明人通过分子拼合原理，将依达拉奉和丹参素引入同一分子结构中，并通过小鼠脑缺血再灌注试验，筛选出一个具有潜在治疗脑卒中活性的化合物。

综上所述，虽然各种化学药和天然药物处于不同研究阶段，但目前上市的治疗脑卒中药物中尚未有将依达拉奉和丹参素片段拼接的药物。因此，开发和研究具有治疗脑卒中活性的新化合物具有重要的临床意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：

本发明的第一个方面，是提供一种式I所示化合物及其药学上可接受的盐，其具有如下结构：

优选地，所述药学上可接受的盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、酒石酸盐等等；

本发明的另一方面提供一种制备式I化合物的方法，其合成路线如下：

化合物2与化合物3在缩合试剂作用下反应生成式I化合物。

具体反应步骤如下：将化合物2、7-氮杂-1-羟基苯并三唑(HOAt)、7-氮杂苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐(PyAOP)、二异丙基乙胺(DIPEA) 以及DMSO加入到反应瓶中，搅拌20-30min，加入化合物3的DMSO溶液，室温下搅拌反应12-20h，经后处理得到目标产物I。

优选地，化合物2与化合物3的投料摩尔比为1-2:1，优选为1.5:1。

本发明的另一方面提供一种药物组合物，其包含式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂。

本发明另一方面涉及一种式I化合物及其药学上可接受的盐或包含其药物组合物在制备治疗脑卒中的药物中的应用；优选地，所述脑卒中为缺血性脑卒中。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：