[发明专利]黄酮衍生物在制备预防或治疗急性肺损伤和/或急性呼吸窘迫综合征的药物中的应用

说明书

本发明涉及医药研发技术领域，具体涉及一种黄酮衍生物在制备预防或治疗急性肺损伤和/或急性呼吸窘迫综合征的药物中的应用，所述黄酮衍生物具有式I所示的结构：其中，R₁选自H、C₁‑C₈的烷基和C₃‑C₁₀的环烷基中的一种；R₂选自C₅‑C₂₀的芳基或者取代的C₅‑C₂₀的芳基。本发明提供的黄酮衍生物能够明显抑制炎症反应，抑制炎性因子的释放，降低肺泡灌洗液和血清中的炎性因子的含量，同时还能够明显抑制肺水肿，减少肺积液的产生，降低肺脏湿重，抑制急性肺损伤导致的肺脏湿重与干重比的升高程度，从而起到在抗炎的同时抑制肺部水肿的作用。

技术领域

本发明涉及医药研发技术领域，具体涉及一种黄酮衍生物在制备预防或治疗急性肺损伤和/或急性呼吸窘迫综合征的药物中的应用。

背景技术

急性肺损伤(acute lung injury，ALI)/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种临床常见危重症，病死率极高，严重威胁重症患者的生命。据统计，有超过10％的ALI患者需进入重症监护病房治疗，病死率高达32％-55％，近年来还有逐步增高的趋势，明显增加了社会与经济负担，可与胸部肿瘤、AIDS、支气管哮喘或心肌梗死等相提并论。ALS/ARDS的基本病理生理改变是肺泡上皮细胞和肺毛细血管内皮通透性增加所致的非心源性肺水肿，由于肺泡水肿、肺泡塌陷导致严重通气/血流比例失调，特别是肺内分流明显增加，从而产生严重的低氧血症，导致急性低氧性呼吸功能不全或衰竭。临床上表现为进行性低氧血症和呼吸窘迫，肺部影像学表现为非均一性的渗出性病变。

多种危险因素可诱发ALI/ARDS，主要包括(1)直接肺损伤因素：严重肺部感染、胃内容物吸入、肺挫伤、吸入有毒气体、淹溺、氧中毒等；(2)间接肺损伤因素：严重感染、严重非胸部创伤、急性重症胰腺炎、大量输血、体外循环、弥漫性血管内凝血等，参见《急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征诊断与治疗指南(2006)》。

严重病毒感染会引起急性肺损伤或者急性呼吸窘迫综合征，例如2019新型冠状病毒(COVID-19病毒)感染，新型冠状病毒感染主要累及肺，患者的肺脏有不同程度的实变，主要引起深部气道和肺泡损伤为特征的炎性反应，伴随大量黏稠的分泌物从肺泡内溢出，引起肺水肿和细胞凋亡，加速肺损伤，临床表现为呼吸困难、胸闷、气短，出现急性肺损伤、呼吸窘迫等严重症状，影像学检查会发现肺部有磨玻璃一样的肺间质的改变。

普通的抗炎治疗虽然能够在一定程度上降低急性肺损伤和/或急性呼吸窘迫综合征的炎性反应，但是无法有效抑制急性肺损伤和/或急性呼吸窘迫综合征患者肺部水肿问题，对于急性肺损伤和/或急性呼吸窘迫综合征导致的严重炎症反应治疗的有效性也非常有限，还容易产生耐药性，并具有一定的副作用，比如引起严重的胃肠道反应的阿司匹林。随着天然药物化学的发展，研发人员从鸢尾属植物中分离出来的大量射干异黄酮类化合物，可作为天然抗炎物质，例如，专利文献CN101301287A中记载了射干异黄酮类化合物在制备抗肝炎病毒的药物或保健食品中的应用，然而，这些天然抗炎物质仅对肝炎病毒等少数病毒性炎症有拮抗作用。王彪等研究了野黄芩素对内毒素血症大鼠急性肺损伤的保护作用(参见王彪等,《野黄芩素对内毒素血症大鼠急性肺损伤的保护作用》，中国现代医学杂志[J].2016,26(12):15-20.)，发现只有高剂量的野黄芩素(1mmol/kg，28.6mg/kg)对脂多糖诱导的急性肺损伤具有保护作用，而中低剂量下的野黄芩素并不能影响肿瘤坏死因子a(TNF-a)、白细胞介素-6(IL-6)和白细胞介素-10(IL-10)等细胞因子以及一氧化氮合成酶(iNOS)的表达，并不具有治疗或者有效治疗急性肺损伤和/或急性呼吸窘迫综合征的作用，用量过大又会增大出现副作用的风险，野黄芩素也无法有效抑制急性肺损伤和/或急性呼吸窘迫综合征导致的肺水肿，因此开发新型的用药量低且疗效显著的预防和治疗急性肺损伤和/或急性呼吸窘迫综合征的药物仍是当前的关注重点。

发明内容