[发明专利]二聚色胺类化合物及其制备方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体公开了多种具有式(Ⅰ)化学结构的二聚色胺类化合物，取代基R¹、R³代表氢、烷基、烷氧基、卤素；R²代表氢、烷基、苄基、烯丙基、异戊烯基；R⁴代表烷基、叠氮、氨基碳酸甲酯、氨基碳酸叔丁酯、氨基碳酸烯丙酯、邻苯二甲酰亚胺、邻硝基苯磺酰胺；R⁵代表碳酸酯和磺酰基保护基。本发明还给出了该类化合物的合成方法，其采用底物3‑溴氧化吲哚和取代色胺衍生物在手性催化剂作用下进行不对称去芳构化反应，构建所述二聚色胺类化合物中连续的手性季碳C3a‑C3a’键。本发明首次采用该合成方法制备多种二聚色胺类化合物，具有产率高、对映选择性高、非对映选择性高、易分离等优点。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及二聚色胺类化合物的合成方法，具体涉及二聚色胺类化合物新的合成路线，并基于该合成路线制备多种结构新颖的二聚色胺类化合物。

背景技术

六氢吡咯吲哚作为一种非常重要的结构单元，广泛存在于具有生物活性的天然产物中。具有此类结构单元的代表性化合物有meso-chimonanthine(NP-1)、(+)-folicanthine(NP-2)、(-)-chimonanthidine(NP-3)。作为低聚六氢吡咯吲哚型天然产物中具有代表性意义的生物碱，不仅结构特殊，而且具有广泛的药用价值及生物活性，如抗菌，抗病毒以及镇痛作用等。

如何高效合成具有此类结构的化合物是本领域技术人员关注的热点问题之一。需要值得注意的是，在这些二聚或者低聚的分子结构中，存在C3a-C3a’碳碳单键。该碳碳单键不但稳定性差，而且具有较大的空间位阻作用，使得构建这种具有连续全碳季碳的结构困难较大。截止目前，尚未见通过间接途径高效构建碳碳单键的方法，尤其是在不对合成方面。为了探索六氢吡咯吲哚类化合物新的制备方法，并以此合成更多结构新颖的此类化合物，同时为了寻求可应用于生物医药领域的较高活性分子，探索此类化合物的合成新路径具有重要的现实意义。

发明内容

本发明的目的在于给出一种二聚色胺类化合物新的合成路线，并基于该合成路线制备多种结构新颖的二聚色胺类化合物。

为实现上述目的，本发明采用含金属Ni(II)或钪(II)催化剂，以3-溴氧化吲哚(化合物A)和取代色胺衍生物(化合物B)为底物进行不对称去芳构化反应，构建所述二聚色胺类化合物C连续的手性季碳C3a-C3a’键，利用HR-MS、NMR、X-ray等分析技术确认了目标化合物的结构式。

具体地，本发明提供一种制备二聚色胺类化合物的方法，其采用底物化合物A和B在手性催化剂作用下进行不对称去芳构化反应，构建所述二聚色胺类化合物C连续的手性季碳C3a-C3a’键，制备路线为：

其中，取代基R¹、R³代表氢、烷基、烷氧基、卤素；R²代表氢、烷基、苄基、烯丙基、异戊烯基；R⁴代表烷基、叠氮、氨基碳酸甲酯、氨基碳酸叔丁酯、氨基碳酸烯丙酯、邻苯二甲酰亚胺、邻硝基苯磺酰胺；R⁵代表碳酸酯和磺酰基保护基。

作为所述二聚色胺类化合物制备方法的优选，所述手性催化剂是由Ni或Sc的二价金属盐与手性配体在酯类溶剂中络合反应得到；

所述手性配体为化合物L1-L10

中的任意一种。