[发明专利]一种具有拮抗PD-1/PD-L1相互作用的小分子化合物及其应用

说明书

本发明涉及一种基于虚拟筛选策略发现的靶向PD‑1/PD‑L1相互作用的具有全新骨架结构的抗肿瘤小分子抑制剂及其应用。本发明所述的小分子抑制剂N‑{4‑[(4‑chlorobenzyl)oxy]benzyl}‑N‑(4‑pyridinylmethyl)amine，与PD‑L1具有较好的亲和力和良好的生物学活性，在细胞和动物水平上可以通过抑制PD‑1/PD‑L1相互作用，活化T细胞的免疫应答，从而有效靶向杀伤肿瘤细胞，阻断肿瘤细胞免疫逃逸之路。此外，该小分子抑制剂无明显的毒副作用。因此，该小分子抑制剂能够有效用于治疗癌症疾病，可用于治疗黑色素瘤、结肠癌、胃癌、乳腺癌、肝癌和肺癌等肿瘤，具有重要的临床价值，开发前景广阔。

技术领域：

本发明属于抗肿瘤药物研发与应用技术领域，涉及一种具有PD-1/PD-L1抑制活性的小分子抑制剂及其用途。

背景技术：

而随着分子水平的不断发展，免疫检查点封锁是一种先进的策略逐渐被人所发掘，并已迅速发展成为最有前途的癌症免疫疗法。其中目前PD-1/PD-L1抑制剂已在多种肿瘤治疗领域充分彰显了其优势。

PD-1(CD279)是一种细胞表面受体，主要表达在活化的T细胞，B细胞，单核细胞，自然杀伤性T细胞上。其两个已知的天然存在的配体是PD-L1(B7-H1，CD274)和PD-L2(B7-DC，CD273)。PD-L1由巨噬细胞，B细胞，活化的T细胞和实质细胞组成性表达，并且在许多类型的肿瘤中上调表达。在肿瘤中，当PD-1与PD-L1结合时，T淋巴细胞的功能活性受到抑制，从而为癌细胞提供了逃避免疫监视的机会。为此，阻断PD-L1/PD-1之间结合成为了肿瘤免疫治疗领域一个突破性和创新性方向。

迄今为止，包括Nivolumab，Pembrolizumab，Avelumab，Atezolizumab，Cemiplimab和Durvalumab在内的六种已获FDA批准的靶向PD-1/PD-L1的治疗性抗体在适应症中已取得了显着的临床效果和长效缓解。尽管单克隆抗体取得了前所未有的成功，但其存在固有的不利因素包括制造成本高，组织渗透率低，口服利用度不足，免疫原性等。与单克隆相比，小分子抑制剂除了具有较低的制造成本，更高的稳定性以及更好的组织和肿瘤渗透性外，还可以提供更好的治疗指数，不仅可以根据最佳药效参数更灵活地进行临床给药和口服给药，而且可以维持合理的半衰期以避免全身性免疫原性。因此，小分子抑制剂可单独或与治疗性抗体联合用药以提供有希望的替代治疗策略，以解决耐药性和低临床反应。

到目前为止，尽管一些专利和出版物已经公开了一系列针对PD-1/PD-L1途径的小分子抑制剂，但尚无FDA批准的小分子抑制剂。目前，靶向活性较好、作用机理比较明确的一类小分子抑制剂由BMS所报导，但是，没有提供进一步的体内活性表征，包括这些小分子的功效和安全性。为了满足国内市场的需求，迫切需要更多具有新颖骨架的替代化合物用于未来的临床应用。

本发明从PD-L1蛋白晶体结构(5J89)出发，基于虚拟筛选的策略发现具有全新骨架结构的靶向PD-L1的活性小分子N-{4-[(4-chlorobenzyl)oxy]benzyl}-N-(4-pyridinylmethyl)amine，并通过体外和体内实验证实其具有良好的肿瘤生长抑制功能，并且未发现其肝肾毒副作用，可作为具有潜在应用价值的抗肿瘤药物。

发明内容：

本发明的目的在于通过分析hPD-1/hPD-L1蛋白晶体结构(5J89)，利用PD-L1作为抗肿瘤靶点，采用虚拟筛选方法，从Specs数据库中筛选出一种具有高抗肿瘤活性的优势小分子抑制剂，该小分子化合物通过阻断PD-1/PD-L1通路，可以显著促进T细胞的免疫激活，促进肿瘤浸润T淋巴细胞的功能，进而有效抑制了肿瘤的生长，为靶向肿瘤免疫治疗提供了全新的方向。