[发明专利]大黄素唑醇化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及大黄素唑醇化合物及其制备方法和应用，属于化学合成技术领域。大黄素唑醇化合物如通式I‑VII所示，该类化合物对革兰阳性菌、革兰阴性菌和真菌中的一种或多种具有一定抑制活性，可以用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。其制备原料简单，廉价易得，合成路线短，对抗感染方面的应用具有重要意义。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及大黄素唑醇化合物及其制备方法和应用。

背景技术

通过含量丰富而又具有低毒性的天然产物设计开发抗菌药物是近年来的研究热点，如香豆素、黄连素。然而，具有广泛生物活性的大黄作为中草药的主要成分，在抗菌领域的研究极少。一些研究表明，大黄素的衍生物能够通过引起细菌细胞膜通透性增加，使细菌细胞内核苷酸和其他重要物质外漏，抑制微生物的代谢活动或者破环细菌DNA的结构，从而干扰DNA复制，进而抑制细菌的成长及繁殖，如大黄素、芦荟大黄素和抗菌药物四环素。因此这促使我们开发具有潜在多靶点的大黄素抗菌化合物。研究表明，大黄素的平面刚性结构导致其水溶度差，严重限制了在药物领域的应用。但报道显示在大黄素衍生物中引水溶性的基团，改善其生物利用度的同时能进一步提高其生物活性。

哌嗪作为一个重要的氮杂环，存在于许多临床医药中，如抗菌药物利奈唑胺和环丙沙星，这可能是因为极性的哌嗪环的两个仲氮原子不仅能够通过形成氢键改善药物分子水溶性，在化合物的生物利用度中起着至关重要的作用，也有助于提高生物活性分子的结合亲和力，增强其生物活性。此外，哌嗪结构的特殊性使其在新药开发者得到广泛应用。因此，通过哌嗪将唑醇结构与大黄素连接，期望开发更好的抗菌化合物。

羟乙基是广泛存在于许多活性分子中的一个重要结构片段，对改变药物分子的生物活性起着积极作用，不仅有利于提高化合物的水溶性，并且可以与细菌的耐药性突变区域形成氢键，从而在一定程度上克服耐药性。唑类是一种重要的五元芳香族杂环化合物，具有富电性，有利于唑类衍生物通过配位键、氢键、π-π堆积等多种非共价键与生物体的活性位点发生相互作用，改善药物分子的理化和药代动力学性质，从而提高其生物利用度和药物选择性，在医药发展中得到广泛应用。目前，许多羟乙基与唑类结合形成的唑醇类药物被广泛应用于临床治疗各种疾病，如长期用于临床治疗厌氧菌引起的感染性疾病的甲硝唑、塞克硝唑和奥硝唑，抗真菌药物氟康唑。因此，唑醇片段在抗微生物领域显示出宽广的应用潜力和巨大的开发价值，成为药物化学研究的热点之一。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的之一在于提供大黄素唑醇化合物及其可药用盐；本发明的目的之二在于提供大黄素唑醇化合物及其可药用盐的制备方法；本发明的目的之三在于提供所述的大黄素唑醇化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用；本发明的目的之四在于提供含所述的大黄素唑醇化合物及其可药用盐的制剂。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

1、大黄素唑醇化合物及其可药用盐，结构如通式I-VII所示：

式中，