[发明专利]一种伯舒替尼晶型及其制备方法

说明书

本发明提供了一种具有特定晶型生长面的伯舒替尼新晶型I及其制备方法。该新晶型I可通过在乙醇水溶液/水的结晶体系获得，工艺简单，易于操作，适合工业化生产。制得的新晶型I溶解度大、可压性和流动性好，压制成的片剂硬度满足生产要求，不易碎裂，为伯舒替尼新制剂的研究提供了支持。

技术领域

本发明属于药物晶型技术领域，具体涉及具有特定晶型生长面的伯舒替尼晶型I、其制备方法及用途。

背景技术

伯舒替尼(Bosutinib)商品名Bosulif，由辉瑞公司研发，是一种强效的口服蛋白激酶SRC/ABL酪氨酸激酶双重抑制剂，2012年9月获得FDA批准，用于初诊慢性期(CP)慢性粒细胞白血病(CML)及难治复发CML的治疗。2018年FDA批准扩大其适应症，用于治疗新诊断为费城染色体慢性髓细胞性白血病(PH+CML)的成人患者。

伯舒替尼的化学名称为：4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-3-喹啉甲腈，结构式为：

专利CN200680031171.4公开了伯舒替尼的水合物、无水物及溶剂化物六种晶型。文献《CrystEngComm，2016，18，48，9260-9274》对该几种晶型进行了相应的研究。其中晶型I为上市的一水合物晶型，具有更好的稳定性，较其他多晶型是更为理想的晶型。

CN201610153746.5公开了伯舒替尼乙醇溶剂化物晶型A、五水合物晶型B和正丁醇溶剂化物晶型C三种晶型，该三种晶型不为晶型I，仿制成药的难度大，成本高。WO2015149727、WO2015123758、1N2015CH4144、WO2017145089、WO2017134679等专利公开了几十种伯舒替尼晶型，但均未对各晶型的性能进行研究，故未表明具有优于晶型I的某方面性能。

FDA审评资料中记载，上市的伯舒替尼一水合物晶型I属于BCS分类中的4类化合物，溶解性和渗透性低。而现有技术公开的伯舒替尼其他晶型均没有显示出相对于上市的晶型I具有在溶解度或其他制剂方面的优越性。故开发一种新的晶型，使之较现有技术的晶型I具有更适于药用的性质，具有非常重要的意义。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种具有特定晶型生长面的伯舒替尼新晶型I及其制备方法。该新晶型I制备工艺简单，较原有的晶型I具有提高的溶解度，更好的可压性和流动性，便于制剂生产，同时为伯舒替尼新制剂的研究提供了支持。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

本发明提供一种伯舒替尼晶型I，该晶型与现有技术中的晶型I具有基本相同的2θ角衍射特征峰，如专利CN200680031171.4记载的：9.19±0.2°、9.98±0.2°、11.48±0.2°、14.32±0.2°、14.85±0.2°、15.64±0.2°、19.16±0.2°、19.45±0.2°、19.71±0.2°、20.46±0.2°、21.29±0.2°、22.33±0.2°、22.58±0.2°、23.96±0.2°、24.95±0.2°、25.29±0.2°、25.84±0.2°、26.55±0.2°、27.61±0.2°、28.42±0.2°、29.51±0.2°、30.32±0.2°、31.40±0.2°、32.39±0.2°。不同的是，各特征峰的强度不同。如现有技术中的晶型I在2θ角约为9.19±0.2°处具有最强特征峰，而本发明提供的具有特定晶型生长面的晶型I在2θ角为11.48±0.2°(11.36±0.2°)处具有最强特征峰。

特别地，本发明提供的晶型I在2θ角为9.10±0.2°的特征峰相对强度为60％-90％，具有对应(102)晶面的特定生长面。

特别地，本发明提供的晶型I在2θ角为14.26±0.2°的特征峰相对强度为30％-60％，具有对应(200)晶面的特定生长面。