[发明专利]一种坦帕诺的制备方法

说明书

本发明公开了一种坦帕诺的制备方法，属于医药领域。该方法以(S)‑4‑(3‑溴苯基)‑6,8‑二氯‑2‑甲基＝1,2，3,4‑四氢异喹啉为原料，制成格氏试剂后直接与二氧化硫反应得到亚磺酸盐中间体，不经分离纯化直接与化合物2在次氯酸钠和醋酸的作用下得到坦帕诺；操作简便，反应周期短，大大减少了人工成本；此路线避免了使用剧毒试剂苄硫醇和氯气，减少了人员伤害，更为环保；避免了使用昂贵的钯催化剂，降低了生产成本；更适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种坦帕诺的制备方法。

背景技术

坦帕诺(tenapanor)是一种治疗便秘型肠易激综合征(IBS-C)的新药，由美国Ardelyx生物制药公司研制，于2019年9月获FDA批准上市。肠易激综合征(IBS)是一种常见的功能性胃肠道障碍综合征，以腹痛或腹部不适，伴有便秘或腹泻等排便习惯及形态改变，症状多为反复发作或慢性迁延。发病年龄多数于20～50岁之间。欧美发达国家的发病率为10％～15％，我国普通人群发病率约10％，以中青年居多，女性患病率高于男性。此外，近半数IBS患者也出现上胃肠道症状，如胃烧灼感、恶心、呕吐等及肠外症状如背痛、头痛、心悸、尿频、尿急、性功能障碍及心肾疾病等。尚有不同程度的心理精神异常表现，如焦虑、抑郁、紧张等。IBS的便秘或腹泻等排便习惯及形态改变，按Bristol分型法，主要分为腹泻型(IBS-D)、便秘型(IBS-C)、混合型(IBS-M)和不定型(IBS-U)。便秘型肠易激综合征(IBS-C)是一种以反复腹痛和胃肠道转运延长为特征的常见胃肠道疾病。IBS-C的发病机制尚未完全阐明，目前治疗IBS-C的药物以缓解症状为主，迫切需要新的靶点。坦帕诺(tenapanor)是IBS钠氢离子交换体-3(NHE 3)抑制剂，通过抑制钠/氢交换蛋白3(NHE3)分子，减少小肠和结肠对钠的吸收，促进水分分泌进入肠道，从而促进肠道蠕动、软化粪便，并能缓解腹痛，达到治疗便秘型肠易激综合征的作用。此外我国复星医药控股子公司正在扩大其适应证，进行用于治疗心肾疾病透析患者的高磷血症的临床试验研究。

坦帕诺(tenapanor，代号RDX5791，AZD1722)化学名为3-((S)-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)-N-(26-(3-((S)-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯基)磺酰胺基)-10，17-二氧代-3，6，21，24-四氧杂-9，11，16，18-四氮杂六碳酰基)苯磺酰胺；分子式为C₅₀H₆₆Cl₄N₈O₁₀S₂，分子量为1145.049，结构式如下：

坦帕诺(tenapanor)的合成最早在美国ardelyx公司申请的专利WO2010078449中公开了一种方法：

以3-溴苯乙酮为起始原料，经溴代、胺烷基化、还原和环合四步反应得到中间体4-(3-溴苯基)-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(3)，用D-(+)-二苯甲酰基酒石酸进行拆分得到S-4-(3-溴苯基)-6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1)，再经钯催化的偶联反应和氯化反应得到中间体S-3-(6，8-二氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)苯磺酰氯(4)；它与过量的1，8-二氨基-3，6-二氧杂辛烷反应得到中间体(5)的三氟醋酸盐，再与1，4-二异氰酸基丁烷反应得到坦帕诺(tenapanor)盐酸盐。此专利公开的中间体(5)的三氟醋酸盐和坦帕诺(tenapanor)盐酸盐制备步骤均采用制备液相得到，不适合工业化生产。在钯催化的偶联步骤中用到苄硫醇，气味较大，空气污染严重，随后的氯化反应中用到有强烈刺激性气味的剧毒气体氯气，都不适合工业化生产。

另一项专利WO2019091503中公开的合成方法如下：