[发明专利]一种托匹司他片剂及其制备方法

说明书

本发明涉及一种托匹司他片，由有效成分和载体材料通过球磨机研磨制备托匹司他药物组合物，湿法制粒、压片后制备片剂；片剂中有效成分为托匹司他，片剂中各物料的重量百分比如下：托匹司他30％、载体材料40～68.5％、粘合剂2～4％、崩解剂2～20％、润滑剂0.5～4％；其中载体材料由填充剂和pH调节剂组成。本发明通过加入适宜用量的酒石酸或枸橼酸作为pH调节剂，选择特定的研磨时间进行球磨法制备，使制得的托匹司他片剂溶出速率大，生物利用度高，且限定托匹司他为晶型I而非混晶，确保了原料的稳定性。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种托匹司他片剂及其制备方法。

背景技术

托匹司他，别名：托吡司特、topiroxostat、FYX-051，化学名称：5-(2-氰基-4-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-1,2,4-三唑，CAS号：577778-58-6，分子式：C13H8N6，其化学结构式如下所示：

托匹司他(topiroxostat)是一种新型的、高选择性的、可逆性黄嘌呤氧化酶抑制剂。对黄嘌呤氧化酶以及黄嘌呤脱氢酶均有抑制作用，降尿酸作用强。该药物不经过肾脏代谢，对慢性肾脏疾病患者安全性更高。托匹司他由日本富士药品(Fuji Yakuhin)和日本三和化学研究所(Sanwa kagaku Kenkyusho)共同研发，原研的化合物专利为WO2003064410，于2013年6月28日获日本PMDA批准上市，商品名：适用于痛风及高尿血酸症。

目前临床主要用药为别嘌呤醇治疗，而别嘌呤醇为嘌呤类似物，不可避免的造成涉及嘌呤及吡啶代谢其他酶活性的影响。因此别嘌呤醇治疗中，需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平，也由此带来由于药物蓄积所致的严重甚至致命的不良反应。而托匹司他为非嘌呤骨架的XOR抑制剂，对氧化型和还原型的XOR均有显著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更强大、持久，且对心血管系统无不良影响，具有更好的安全性，临床疗效表现显著较别嘌呤醇好，可大幅度降低血尿酸水平，耐受性好且不良反应小，在治疗高尿酸血症及痛风上具有很大的应用前景。

据日本IF文件报道，托匹司他的溶出对介质有较强的pH依赖性，其在pH＝1.0盐酸溶液中的溶解度为4.3mg/ml，但在水中的溶解度仅为0.007mg/mL，且在pH＝4.5醋酸盐缓冲液、pH＝6.8磷酸盐缓冲液中溶出度也很低，是难溶性药物。在口服最大剂量80mg时，约有30％以原型药物通过尿液或粪便排出，生物利用度较差，影响疗效。

因此，如何解决难溶性药物托匹司他的溶出速率低而影响生物利用度的问题，是本领域技术人员在开发托匹司他制剂时急需解决的技术难题。

现有的托匹司他制剂开发时，主要分如下两类：①一类是液体制剂，如微乳技术、环糊精包合技术、脂质体技术等，该类技术在一定程度上改善了难溶性药物的溶出速率，但存在长期放置后稳定性较差的不足之处，例如乳剂长期放置后一定程度上会出现破乳。②另一类是固体制剂，如微粉化技术、纳米晶技术、固体分散体技术等，该类技术思路是通过降低药物粒径来提高溶出速率，存在药物小分子再结晶致使稳定性差的不足之处。

如公开号为CN 111544378A的中国专利公开了一种用于治疗痛风的托吡司特注射液，包含以下含量的组分：托吡司特20mg/ml、无水乙醇10～100mg/ml、pH调节剂、余量为注射用水；其中pH调节剂为氢氧化钠溶液/盐酸溶液，pH调节剂的用量以调节注射液的pH值至6.8～7.6为准。该专利的不足之处在于：由于托匹司他特定的溶解度，使得该专利的注射液存在释放终点的溶出度低、绝对生物利用度的隐患。