[发明专利]一种氟比洛芬酯的制备方法

说明书

本发明公开了一种氟比洛芬酯的制备方法。其中，氟比洛芬酯的纯化方法包括以下步骤：将氟比洛芬酯粗品经过第一次分子蒸馏，收集重组分样品；将第一次分子蒸馏收集的重组分样品经过第二次分子蒸馏，收集轻组分样品，即得氟比洛芬酯成品；所述的第一次分子蒸馏中，内置冷凝器温度为20～30℃；所述的第一次分子蒸馏中，夹套加热温度为50～60℃；所述的第一次分子蒸馏的真空度为不高于100pa；所述的第二次分子蒸馏中，内置冷凝器温度为50～60℃；所述的第二次分子中，蒸馏夹套加热温度为150～160℃；所述的第二次分子蒸馏的真空度为不高于40pa。采用分子蒸馏技术纯化粗品，成本低廉，纯度高，总杂不超过0.1％，单杂不超过0.05％。

技术领域

本发明涉及一种氟比洛芬酯的制备方法。

背景技术

氟比洛芬酯是一种非甾体类静脉注射靶向镇痛药物,是氟比洛芬的酯类前体药物，1992年在日本上市，2004年在中国上市。相比于氟比洛芬，氟比洛芬酯可通过静脉注射避免了口服引起胃黏膜损伤等不良反应，具有作用持久、选择性强，起效时间短，不影响患者苏醒等优点，广泛应用于临床炎症性疼痛、癌痛及术后疼痛的治疗。目前氟比洛芬酯的合成路线基本是首先合成得到氟比洛芬，再与1-溴乙基乙酸酯或1-氯乙基乙酸酯发生酯化反应。

期刊《齐鲁药事》第2007年第26期第9卷《氟比洛芬酯的合成》中，氟比洛芬与1-溴乙基乙酸酯在碳酸氢钾的存在下，以丙酮为溶剂室温反应5小时生成氟比洛芬酯，加入乙酸乙酯稀释后经碳酸钠洗涤，加入活性炭脱色，减压蒸馏收集173-175℃/0.8mmHg馏分，收率为83.7％。

2011年申请的公开号CN102381970A的专利中，氟比洛芬和1-溴乙基乙酸酯以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂在碳酸钾的作用下生成氟比洛芬酯，乙酸乙酯萃取，以饱和碳酸钠溶液洗涤后，加入硅胶活性炭升温回流吸附杂质，产率可达76％，纯度可达99.0％。

2012年申请的公开号CN103012144A的专利中，氟比洛芬和1-氯乙基乙酸酯以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂在碳酸钾的作用下65～70℃反应生成氟比洛芬酯。通过两次分子蒸馏精制氟比洛芬酯粗产物，产品收率在92％～95％之间，产品纯度在98.5％～99.3％之间。

2013年申请的公开号CN103254075A的专利中，将氟比洛芬和1-溴乙基乙酸酯以丙酮为溶剂在乙酸钠的作用下反应生成氟比洛芬酯粗品，经2％～3％的碳酸钠溶液洗涤，正己烷溶解后无水硫酸镁除水，在氮气或氩气保护下减压蒸馏，收集所需馏分溶于正己烷，活性炭脱色，碳酸钠水溶液洗涤得到氟比洛芬酯，收率65～75％，纯度可达99.0％以上。

2015年申请的公开号CN104649906A的专利中，以2-(4-硝基-3-氟苯基)丙酸为原料，经过缩合、还原、重氮化卤代、Suzuki偶联反应制备氟比洛芬酯粗品，经过减压蒸馏和硅胶柱层析纯化，制备得到氟比洛芬酯，纯度在99.3％以上。

综上所述，目前报道工艺路线基本相似，但反应温度高，时间长，后处理操作复杂。由于氟比洛芬酯室温下为无色油状物，难以通过重结晶的方式纯化，目前报道的纯化方法主要有三种：硅胶柱层析、减压蒸馏和分子蒸馏。其中，柱层析的方式需要消耗大量溶剂，生产成本高，由于产品吸附于硅胶上造成损失，产品收率低，且纯化周期长，不适合工业生产。减压蒸馏法中样品长时间暴露在高温下易造成氟比洛芬酯的分解产生杂质，纯化效果差，产品收率低。分子蒸馏是一种特殊的液-液分离技术，通过不同物质分子运动平均自由程的差别实现分离，其具有蒸馏温度低，传热效率高，物料受热时间短等优势，适用于高沸点、热敏性及易氧化物料的分离纯化。由于分子蒸馏是利用不同物质的平均自由程的不同得以分离，温度与真空度的细微变化会造成物质平均自由程的改变，因而直接影响了分离效果，因此对温度和真空度的精确把控是分子蒸馏的关键。

发明内容