[发明专利]化合物及其制备方法、组合物和应用

说明书

本发明公开了如式I所示的化合物：并公开了其制备方法、组合物以及其在制备血管紧张素II受体拮抗剂中的应用，或者在制备用于预防和/或治疗高血压、慢性心衰、糖尿病肾病的药物中的应用。本发明的化合物进入人体内后在释放出阿齐沙坦的同时释放出羟基川芎嗪或NO，从而与阿齐沙坦发生有效的协同作用，具有更强效和更长效的降血压功效和更明显且持久的降心率作用，且安全性高，对患者心肾功能有较理想的保护作用。

本申请为分案申请，母案申请号为201610340475.4，申请日为2016年05月20日，发明名称为“化合物及其制备方法、组合物和应用”。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种苯并咪唑衍生物的钾盐及其制备方法、组合物和应用。

背景技术

高血压(Hypertension)是最常见的心血管疾病，也是导致充血性心力衰竭、脑卒中、冠心病、肾功能衰竭、主动脉瘤的发病率和病死率升高的主要危险因素。抗高血压药物在高血压的治疗与防治中起着关键作用。随着对高血压发病机制认识的不断深入，许多具有较佳疗效的抗高血压药物，比如利尿剂、β-受体阻滞剂、钙通道拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI，普利类)、血管紧张素II AT1受体拮抗剂(ABR，沙坦类)，不断被发现并成功应用于临床。经过多年的临床实践，确证AT1受体拮抗剂沙坦类药物由于其降血压平稳、疗效佳、作用时间长、患者耐受性好，尤其在预防卒中、延缓糖尿病和非糖尿病肾病的肾功能不全、改善左心室肥厚、对靶器官的保护作用等方面具有较多优势，且不影响缓激肽降解和前列腺素合成，从而不引起干咳和血管神经性水肿，现已成为全球抗高血压药物市场的主流品种。但是沙坦类抗高血压药物的降血压有效率仅约为50-60％，且具有一定程度的不良反应。因此，开发降压效果更强、不良反应更少，并对靶器官有较佳保护作用的小剂量长效降压药已成为一个热门的研究方向。

公开号为CN103709154A的中国专利申请首次公开了结构如下式II所示的化合物：

上述化合物是偶联了川芎嗪或NO供体的沙坦类药物，是血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂阿齐沙坦(TAK-536)的前药，该化合物在体内释放出羟基川芎嗪或NO，从而与阿齐沙坦发生有效的协同作用，增强抗高血压疗效，具有一定的降心率作用，减少不良反应，对患者心肾也具有较理想的保护作用。

发明内容

本发明的目的在于提供具有更强效和更长效降压效果的抗高血压药物，该药物同时具有更明显且持久的降心率效果，且安全性高，对患者心肾功能具有较理想的保护作用，能够用于预防和/或治疗高血压、慢性心衰、糖尿病肾病等。

根据本发明的一个方面，本发明提供一种如式I所示的化合物：

其中，R代表或者a＝0、1、2、3、4、5或6；

所述R₁代表C₂-C₈烷基、C₂-C₈烯烃基、C₂-C₈炔烃基、(CH₂)nO(CH₂)m、苯基、取代苯基、芳杂环或取代芳杂环，其中的中的b、c＝0、1、2、3、4、5或6，其中的(CH₂)nO(CH₂)m中的n、m＝1、2、3、4、5或6；

所述R₂代表氢、卤素、三氟甲基、C₁-C₈烷氧基、C₁-C₈烷基、硝基、磺酰胺基、氨基或腈基；